妊娠合併血栓性血小板減少性紫癜

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[介紹]

概述:  血栓血小板減少性紫癜(TTP)為一罕見的血管血栓-出血綜合征,其主要特徵為發熱血小板減少性紫癜、微血管性溶血貧血中樞神經系統腎臟受累等,稱為五聯征,有前三者稱為三聯征本病病情多數凶險,死亡率高達54%,年輕婦女稍多,且好發於育齡期,故可在妊娠期併發。治療性流產後幾天亦可發病分娩后尤其易發生,亦有因口服避孕藥、子宮切除后而發病者。有人報告同一家庭幾個成員中發生TTP,有一組病例姐妹2人相隔幾年發病,均發生於妊娠期。1955年Miner首次報道妊娠合併本病,迄今僅報道數十例伴發妊娠病例。

[病因]

妊娠合併血栓性血小板減少性紫癜是由什麼原因引起的?

  (一)發病原因

  TTP的病因不明,無病因可查者稱為原發性。部分病人可能與藥物過敏、免疫風濕性疾病、妊娠、各種感染和遺傳有關。近年報道HIV(人類免疫缺陷病毒)感染相關的TTP,伴有嚴重貧血和血小板減少及輕度腎功能不全。其病人血漿存在1種或多種血小板聚集因子(PAF),或缺乏正常血漿中存在的PAF抑制因子,使血小板聚集。有人在TTP病人血漿中分離出vWF巨多聚體,在體外能聚集血小板,認為vWF的代謝異常也可能與TTP的發病有關。

  (二)發病機制

  發病機制尚未闡明,目前認為有以下幾種可能(圖1):

  1.小血管病變 在有明顯病變的毛細血管中,電鏡下可見內皮血栓形成病理變化,由於微循環中發生病變,故可引起微血管性細胞溶解,後者又可加重局部的血栓形成,若病變較廣泛,則可導致血小板減少。文獻報道TTP可伴發系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、多發性結節動脈炎、舍格倫綜合征等,這些疾病的特點都有一定程度的血管炎病變。

  有人發現TTP患者的血管內皮細胞中缺乏一種纖溶酶原激活劑,使局部纖維蛋白溶解功能發生障礙,導致小血管中血栓形成。研究證實,局部血小板激活可能在TTP發病機制中起一定作用。部分TTP患者老化期的血漿可使其血小板聚集活性逐漸降低,因此認為患者血漿中可能存在某種血小板激活因子(PAF),也可能同時缺乏抑制血小板激活因子(PAFI)而致病。有人報告血小板的明顯聚集需高分子VWF多聚物結合到血小板表面結構中的GPIb,隨後血漿蛋白[可能是凍幹人纖維蛋白原凝血調節蛋白(thrombomodulin,TM)和纖連蛋白]結合到GPⅡb/Ⅲa複合物上去。

  

  目前認為,血管內皮細胞損傷是TTP的致病因素之一。TM是在血管內皮細胞、胎盤合胞體滋養層和血小板的一高親和力凝血酶受體。1991年,Takahashi等測定了13例急性TTP患者的TM。結果發現,8例患者TM濃度升高;合併SLE者TM濃度高於無SLE者。TM濃度與組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)和vWF:Ag明顯相關,但與血小板數無關。急性TTP患者無論病情是否緩解,而TM濃度無明顯差異。作者認為,TTP患者血管內皮細胞均有損傷,惟程度各異,TM濃度與病變嚴重程度有一定關係。

  2.彌散性血管內凝血(DIC) 本病的主要病理變化為微循環中有散在的血栓。有人認為本病的本質是DIC。Takahashi等檢測了10例急性TTP患者的血漿凝血酶,抗凝血酶Ⅲ複合物(TAT)和纖溶酶-α2-抗纖溶酶複合物(PAP)。患者的TAT、PAP值均高於正常對照。但兩者之間未見相關性。5例患者緩解后,其PAP和TAT值均明顯下降,但其他止、凝血指標未見異常。作者認為,TTP患者確實存在有凝血酶和纖溶酶生成增多,但多數患者無消耗性凝血現象存在。

  3.攝護腺素(PGI2)合成減少或血漿中缺乏某些防止PGl2降解的因子 約60%的TTP患者用全血或血漿可獲得緩解,若用5%人血白蛋白治療則惡化。研究發現患者PGI,生成正常,但其降解速度加速,提示正常血漿中有一種能防止PGI2迅速降解的因子,它不存在於清蛋白中。此因子的半衰期為2周,它能延長PGI2的生物活性,其缺乏可致PGI2減少,伴發微血管血栓形成。Hensby等(1979)報告TTP患者血漿中6酮-PGFIα減少,進一步證明這一學說。

  有人認為本病為血管內皮缺乏促進PGl2形成的物質而致病,使用雙嘧達莫可促進其形成而起治療作用。亦有人報告以凝集的血小板中釋放出來的β-TG能進一步阻止PGI2合成。

  4.免疫學說 有人認為,TTP患者的血管病變系免疫損傷所致。資料表明,TTP血清中的IgG可使內皮細胞殺死率達70%,而對照組僅16.8%。

  Bums將3例TTP患者血清提純的IgG與培養的人臍靜脈內皮細胞一起孵育,免疫熒光法證實內皮細胞表面有IgG抗體結合。這種特異性抗體能引起內皮細胞進行性溶解,血管內皮細胞損傷可致PGI2形成低下,纖溶酶原激活劑降低,最後導致微血栓形成

  有的報道指出,TTP的血小板表面相關免疫球蛋白(PAIgG)增高,治療好轉時降低。血小板表面附有IgG時易被單核巨噬細胞系統破壞,致使血循環中血小板數減少。

[癥狀]

妊娠合併血栓性血小板減少性紫癜早期癥狀有哪些?

  起病往往急驟,典型病例有發熱、乏力虛弱,少數起病較緩慢,有肌肉關節痛前驅癥狀,以後迅速出現其他癥狀。亦有以胸膜炎雷諾現象、婦女陰道流血為最初主訴。HIV感染者1/2病人無癥狀。患者發熱占75%,神經系統癥狀占40%,頭痛占61%。典型的臨床表現主要有下列特點。

  1.血小板減少引起出血 以皮膚黏膜為主,表現為瘀點、瘀斑或紫癜、鼻出血視網膜出血生殖尿道和胃腸出血,嚴重者顱內出血。主要是因為微血管內血栓形成過程中消耗了大量的血小板所致。

  2.微血管病性溶血性貧血 主要是因血流經過病變血管時(特別是小動脈),紅細胞受到機械性損傷及破壞而引起不同程度的貧血。正常紅細胞用51Cr標記后在TTP患者循環內半壽期僅3天(正常25~26天)。約1/2的病例出現黃疸,間接膽紅素升高,20%有肝脾大,少數情況下有雷諾現象。

  3.神經精神癥狀 其嚴重程度決定本病的預后。有人報告168例中有151例出現神經系統癥狀,占90%,其癥狀特點為變化不定,初期為一過性,50%可改善,可反覆發作。患者可有不同程度的意識紊亂,30%有頭痛和(或)失語、說話不清、眩暈驚厥痙攣感覺異常視力障礙知覺障礙定向障礙精神錯亂譫妄嗜睡昏迷腦神經麻痹,45%有輕癱,有時有偏癱,可於數小時內恢復

  4.腎臟癥狀 表現為蛋白尿、鏡下血尿管型尿,但肉眼血尿不常見。40%~80%有輕度氮質血症肌酐清除率下降,這與腎臟血管廣泛受累有關。重者可發生急性腎衰

  5.發熱 不同病期均可發熱,常達38~40.5℃。其原因不明,可能與下列因素有關:

  (1)繼發感染,但血培養結果陰性

  (2)下丘腦體溫調節功能紊亂。

  (3)組織壞死

  (4)溶血產物的釋放。

  (5)抗原抗體反應使巨噬細胞及粒細胞受損,並釋放出內源性致熱源

  6.其他 心肌多灶性出血性壞死,心肌有微血栓形成,並可發生心衰猝死心電圖復極異常或各種心律失常。亦有報告出現肺功能不全,有的出現腹痛、肝脾大,少數有淋巴結輕度腫大、各種類型的皮疹惡性高血壓、皮膚和皮下組織有廣泛性壞死、動脈周圍炎以及無丙種球蛋白血症等。

  多數學者認為根據三聯征(微血管病性貧血、血小板減少和精神神經癥狀)即可診斷TTP。但也有認為必需具備五聯征(加發熱及腎臟損害)才能診斷。Cutterman等的診斷標準如下:

  1.主要表現

  (1)溶血性貧血,末梢血片可見紅細胞碎片和異形紅細胞。

  (2)血小板計數<100×109/L。

  2.次要表現

  (1)發熱,體溫超過38.3℃。

  (2)特徵性神經系統癥狀。

  (3)腎臟損害,包括血肌酐>177μmol/L和(或)尿常規檢查發現血尿、蛋白尿、管型尿。

  若有2個主要表現加上任何一個次要表現,診斷即可成立。

[食療]

妊娠合併血栓性血小板減少性紫癜吃什麼好?

  飲食調理

  飲食以高蛋白、高維生素及易消化飲食為主,避免進食粗硬食物及油炸或有刺激的食物,以免易形成口腔血泡乃至誘發消化道出血。多食含維生素C、P的食物。有消化道出血時,更應注意飲食調節,要根據情況給予禁食,或進流食或冷流食,出血情況好轉,方可逐步改為少渣半流、軟飯、普食等。同時要禁酒。

  1.發病較急,出血嚴重者需絕對卧床。緩解期應注意休息,避免過勞,避免外傷

  2.慢性紫癲者,則可根據體力情況,適當進行鍛煉。

  3.飲食宜軟而細。如有消化道出血,應給予半流質或流質飲食,宜涼不宜熱。

  4.脾虛可稍多進肉、蛋、禽等滋補品,但亦要注意不要過於溫補

  5.有熱可給蔬菜水果綠豆湯蓮子粥忌用發物如魚、蝦、蟹、腥味之食物。

  孕婦應多食含鈣豐富的蛋黃豆類等及含鐵豐富的瘦肉等。注意!孕婦不可吃動物肝臟。妊娠早期缺鋅,易致先天畸形,因此,孕婦必須注意從膳食中攝取鋅、肉類和魚等動物食品及海產品是鋅的主要來源,植物性食物中蕎麥黑麥小麥玉米花生仁核桃仁等含量也較高。

  適量補充維生素 維生素a能增加孕婦抵抗力,幫助胎兒生長發育,維生素b,可促進食慾,刺激乳汁分泌,促使胎兒生長;維生素c能使胎兒骨齒髮育,增強抵抗力。以上幾種維生素都可適當補充。維生素d可幫助鈣、磷的吸收,使骨、齒髮育正常。在有陽光照射的地區,可不需要另補維生素d。

  重視葉酸的攝入 葉酸主要存在於各種綠葉蔬菜中。身體中葉酸量偏小,是水溶性維生素,可溶於水,孕婦只有吃一定數量的新鮮青菜才能獲得足夠的葉酸。

  水和粗纖維必不可少 在妊娠期孕婦還應注重水和粗纖維的攝取。應適量喝水,並多吃些富含纖維素的新鮮蔬菜和水果。以促進腸蠕動,防止。

孕婦情況較為特殊,具體需要詢問醫生,詳細安排具體的飲食。

[預防]

妊娠合併血栓性血小板減少性紫癜應該如何預防?

[治療]

妊娠合併血栓性血小板減少性紫癜治療前的注意事項?

積極治療原發病,避免或減少服用磺胺類藥物、口服避孕藥,防止中毒及感染。

妊娠合併血栓性血小板減少性紫癜中醫治療方法

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妊娠合併血栓性血小板減少性紫癜西醫治療方法

(一)治療

  以往認為TTP是一種嚴重的疾病,病死率較高。近年來由於治療方法的進步,其存活率可達60%~75%。由於TTP可能是多種病因引起,故應針對不同病情進行治療,如抗感染、抗休克治療等。

  1.糖皮質激素 單獨使用者不多。一般開始用潑尼松60~80mg/d,必要時增至100~200mg/d。不能口服者亦可用相應劑量氫化可的松甲基強的松龍。對急性原發性TTP的治療意見不統一,激素可能加重血小板血栓的形成。亦有人認為單用激素者只有11%有效,應與其他方法合用才能有較高的療效

  2.免疫抑製劑 特別對PAIgG增高者,常用長春新鹼。近年有人報告長春新鹼應考慮為本病的最初治療,有效率占2/3。Pallavicini等(1994)提出TTP患者血漿置換和藥物常規治療無效時,長春新鹼是一種有前途的藥物,靜注每周2mg,開始治療后的第24~50天,長春新鹼總量達6~14mg可完全緩解。

  暴發性或進展性可用絲裂霉素環孢素順鉑等藥物進行治療。孕婦不宜用。

  3.肝素 TTP很少有DIC變化,故用肝素無益,且用肝素后可併發血小板減少性紫癜。

  4.抗血小板聚集劑 可用吲哚美辛阿司匹林(600~2400mg/d)、雙嘧達莫(潘生丁)

  (200~600mg/d)、右旋糖酐-40(500ml,2次/d,共14天)。有人認為至少部分患者抗血小板藥物對TTP初次緩解和維持緩解起重要作用。因此,抗血小板葯在綜合治療中起輔助作用,取得緩解后可作為維持治療,療程需長達6~18個月,停葯過早易複發。單用時療效較差,常與糖皮質激素合用。

  近年來介紹應用PGI2治療本病,但此激素半衰期很短,故必須維持靜滴,且僅適用急性病例,劑量為400mg,5次/d,或800mg,每8小時1次。孕婦不宜用。

  5.脾切除 目前意見仍不統一。多數人認為不宜單獨行脾切除治療本病,若病程7天內不能改善臨床和生化表現,應及早應用。孕婦慎用

  6.輸注血漿療法 有人報道單純輸血漿29例TTP中17例完全緩解,適用於慢性型或複發型,但須注意心血管負荷過重;當嚴重腎功能衰竭時,可與血液透析聯合應用。上海瑞金醫院曾見一例男性43歲TTP患者,輸血漿為主要療法,共輸2200ml,昏迷20天後搶救成功,恢復健康

  7.血漿置換療法 自1976年開始採用本法治療TTP后療效迅速提高,達67%~84%,使TTP預后大為改觀。當PAIgG不增高或經用大劑量激素無效的重症患者可考慮本法,特別適用於有心功能不全者。注意不宜用冷沉澱物作為血漿交換,以免大量vWF因子促發血管內血小板聚集。輸注血小板應列為禁忌。

  8.靜注免疫球蛋白 反覆發作者,5g/d,共3天,對中危組TTP有效,緩解后穩定,但低危組不能證實有效,不作為一線治療方法。

  9.產科管理 如孕前或早孕期發生TTP,不僅容易確診,而且也有按上述處理取得成功的報道。但如本病發生在妊娠晚期,要明確診斷就較困難,特別與重度妊高征難以鑒別。因此,在臨床確診前,可先按重度妊高征處理原則積極處理。對可疑病人,若能及早輸新鮮血漿及時結束分娩,或許能使病人存活。Kitay(1973)認為,TTP也可能是妊高征病理生理過程的某種發展,因此必須迅速終止妊娠,以改善預后。由於病情極為危重,故以剖宮產為宜。是否同時做脾切除則尚有爭議。如胎兒血小板數正常,產道條件成熟,也可經陰道分娩。

  (二)預后

  妊娠與疾病的相互影響:有文獻提示流產後和妊娠分娩後有促使TTP發生的可能。

  妊娠罹患此病對母嬰均極危險。據文獻綜述29例經病理驗證妊娠合併TTP的患者中,只有6例產後存活達6個月,僅2例(7%)存活2年以上,嬰兒存活僅9例,且其中2例胎兒娩出后發生血小板減少,其圍生兒死亡率高達69%。本病發生在孕33周以後者不到半數,雖不會併發胎兒血小板減少,但可引起早產。因此對收住院的重度妊高征合併血小板減少的患者,有必要做血小板監測和仔細的血片檢查,如發現有微血管性溶血性貧血,應警惕合併本病的可能。

[檢查]

妊娠合併血栓性血小板減少性紫癜應該做哪些檢查?

  1.血象 100%的病人均有貧血表現,為正細胞正色素性,1/3的患者血紅蛋白<60g/L,血象中變形紅細胞及碎片者占95%,並可見球形紅細胞。有核紅細胞及網織紅細胞明顯升高(>30%),持久性血小板減少者占92%,中位數(8.0~40.4)×109/L。白細胞升高者占60%,類白血病反應少見,但可有明顯左移,並可見幼稚粒細胞。

  2.骨髓紅細胞系統顯著增生巨核細胞數正常或增高,多數為幼稚巨核細胞,呈成熟障礙。

  3.出凝血檢查 出血時間正常,血塊收縮不佳,束臂試驗陽性凝血酶原時間延長占20%,部分凝血活酶時間延長占8%。FDP陽性者占70%,凝血酶時間延長占48%。一般無典型DIC的實驗室變化。

  4.溶血指標的檢查 直接Coombs試驗陰性,繼發性者少數可呈陽性。血清膽紅素升高,輕度膽紅素血症占84%~100%。遊離血紅蛋白升高,結合珠蛋白下降及血紅蛋白尿

  5.免疫學檢查 10%~20%的患者狼瘡細胞可陽性。抗核抗體50%陽性,少數類風濕因子陽性。補體大多正常。LDH100%升高,且與臨床病理及嚴重程度相平行。

  1.腦脊液壓力蛋白質輕度增高,細胞數正常,蛛網膜下腔出血少見。腦電圖正常,或有瀰漫性雙側皮質異常或局限性節律異常。

  2.皮膚活檢為最安全的病理診斷方法,瘀點區1/2病例陽性。骨髓凝塊切片60%陽性。屍體解剖病理檢查僅44%陽性,故陰性不能排除本病。

  3.轉化生長因子β1(TGFβ1)增加,對骨髓造血抑製作用,即臨床觀察到缺乏明顯補償性造血,待臨床緩解期仍維持一些抑製作用,以致仍有血小板激活情況的存在。

  4.心電圖呈ST-T變化,心律失常和傳導阻滯少見。

  5.胸片可見廣泛性肺泡和間質變性浸潤病變。

[混淆]

妊娠合併血栓性血小板減少性紫癜容易與哪些疾病混淆?

  1.彌散性血管內凝血(DIC) 該病患者沒有嚴重的溶血性貧血和一過性多變性的神經精神癥狀,卻有嚴重出血、血小板減少、凝血因子減少、繼發性纖維蛋白溶解的證據,蛋白C測定明顯降低,組織因子抗原明顯增高。TTP血小板減少外,有破碎紅細胞,凝血因子一般並不減少,蛋白C測定正常,FDP不增高或輕度增高,3P陰性,組織因子抗原輕度下降,治療后1個月不明顯升高,而其抑制物(TFPI)明顯升高。但有時TTP和DIC的鑒別較困難(表1)。

  

  2.Evans綜合征 自身免疫性溶血性貧血免疫性血小板減少性紫癜,可有腎功能損害的表現,Coombs試驗陽性,無畸形和破碎紅細胞,無神經癥狀。

  3.系統性紅斑狼瘡(SLE) 有關節癥狀、腎損害、神經癥狀,並有溶血性貧血、皮膚損害,LE細胞陽性,外周血中無畸形和碎裂紅細胞。

  4.溶血尿毒症綜合征(HUS) 目前傾向於TTP和HUS是同一疾病的2種不同臨床表現,是一種多基因性疾病,並屬於血栓性微血管病(TMA)。HUS的病變以腎臟損害為主,大多數為4歲以下幼兒,成人偶見,發病時常有上呼吸道感染癥狀和消化道癥狀,以急性腎功能衰竭的表現最為突出,除微血管病性溶血及血小板減少外,一般無精神癥狀(表2)。

  


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