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化療


   

化療 huàliáo chemotherapy (化學治療),即用化學合成藥物治療疾病的方法。化療是目前治療腫瘤及某些自身免疫性疾病的主要手段之一,但在治療中,患者普遍有明顯的噁心嘔吐副作用,給患者帶來不適感。化療是指應用藥物治療癌症。這些特殊的藥物可殺滅腫瘤細胞,有時稱為細胞毒藥物。許多化療藥物來源於自然,如:植物,其他是人工合成。目前已超過50種化療藥物,如常用的有:阿霉素、阿霉素、柔紅黴素絲裂霉素氟脲嘧啶脫氧核苷酸等。這些藥物經常以不同的強度聯合應用。

傳統化療部分知識

  1、什麼是化療?
  化療是利用化學藥物殺死腫瘤細胞、抑制腫瘤細胞的生長繁殖和促進腫瘤細胞的分化的一種治療方式,它是一種全身性治療手段對原發灶、轉移灶和亞臨床轉移灶均有治療作用,但是化療治療腫瘤在殺傷腫瘤細胞的同時,也將正常細胞和免疫(抵抗)細胞一同殺滅,所以化療是一種"玉石俱焚"的治療方法(仔細看一下"化療的毒副作用")即可完全明白,化療依然無法根治腫瘤。

療程

特別是中晚期腫瘤或身體虛弱的病人,盲目使用化療,不僅會導致病情迅速惡化,更會加速病人的死亡。
  如果能從精神飲食中藥等多個方面加以綜合防治,可以取得滿意效果
  化學治療:對病原微生物寄生蟲惡性腫瘤所致疾病的藥物治療(簡稱化療)。
  2、化療是如何給予的?

化療-化學治療

  一些化療藥物是以片劑的方式服用,另一些是經肌肉注射皮下注射的,還有脊髓腔內注入(鞘內注射),更常用的是靜脈注射。靜脈注射可在數分鐘內完成,也可放在大容積的液體內滴注數小時。有時數種藥物同時應用。
  3、用什麼類型的化療?
  這取決於所患的腫瘤類型,播散遠近和患者整體健康狀況。每位病人都有所不同,治療是針對每位病人專門設計的,這也表明每個病人對治療的反應是不同的。
  4、化療是否會產生疼痛
  一般來說化療是無痛性的,一些藥物靜脈輸注時可感覺灼痛感。如果發生這種情況,立即告訴護士醫生,因為當藥物泄漏時可以損傷靜脈周圍的組織,需要立即用5%利多卡因進行封閉。 化療常可在門診進行,患者可不必在醫院過夜。
  5、治療(化療)持續多長時間
  化療常用療程給予,療程可有間歇期,以便正常細胞得到恢復。間歇期為1周或數周,取決於藥物的類型或藥物的應用。療程數量取決於治療類型和治療目的(治愈或控制癌症)。

靜脈輸注

  6、如何知道化療是有效的?
  醫生要用數月時間來判斷你的治療效果。患者要接受體格檢查,血化驗X射線檢查。可以向醫生詢問有關檢查結果和那些提示你病情進展的信息。一般情況下,人們對副作用提得很少。有時人們認為如果沒有副作用,藥物就無療效。或者如果有副作用,藥物的療效就很好。但是副作用對每個病人是不一定相同的,有或沒有通常不是一個治療是否有效的信號。
  7、化療時可以用其他藥物嗎?
  一些藥物可以干擾你的化療效果。可在開始化療之前,將自己所用的藥單給你的醫生看,包括瀉藥感冒藥片,止痛藥維生素。醫生將會告訴你在開始治療之前是否停止服用這些藥物。開始治療后,服用任何新葯或停用已在服用的藥物必須讓你的醫生檢查過。
  8、在化療期間可以上班嗎?
  通常說來,化療期間是不能上班的,但可根據身體情況做適當的鍛煉,如:散步、打太極拳等,也可以看看報紙、聽聽音樂。

化療起源

  在第一次世界大戰后,人們發現芥子可以殺死一般的白細胞就認為芥子氣也可以殺死導致白血病變異白細胞。於是,芥子氣就作為殺死變異白細胞及其他癌細胞的「良藥」。雖然人們發現這些經過化療的病人出現像那些在芥子氣中倖存的士兵有非常相似的癥狀,可人們還繼續使用化療。 21世紀初,人類開始了生命方舟計劃,其目的就是為了抗衡癌症,化療在此過程中也進一步得到人類的重視。

第一次世界大戰過後的城市

化療的副作用

  1.身體衰弱患者可出現周身疲乏無力精神萎靡出虛汗嗜睡等。
  2. 免疫功能下降:化療藥物可損害患者的免疫系統,導致免疫功能缺陷或下降。免疫功能指標如E-玫瑰結試驗、CH50、C3補體、T細胞亞群,NK細胞活性、白介素II…等,在化療后均可不同程度地較化療前下降。大部分抗腫瘤化療藥物有免疫抑製作用

芥子氣所感染的手臂

  3.骨髓抑制:大多數化療藥物均可引起骨髓抑制,表現為白細胞和血小板下降,甚者紅細胞血色素下降等。
  4.消化障礙:食慾下降、飲食量減少、噁心、嘔吐、腹脹腹痛腹瀉便秘等。很多化療藥物通過刺激胃腸道粘膜引發上述癥狀。
  5.炎症反應發熱頭暈頭痛口乾口舌生瘡等。
  6.心臟毒性部分化療藥物可產生心臟毒性,損害心肌細胞,患者出現心慌心悸胸悶心前區不適、氣短等癥狀,甚至出現心力衰竭心電圖檢查可出現T波改變或S-T段改變等。
  7.腎臟毒性:有些化療葯大劑量可引起腎功能損害而出現腰痛腎區不適等。

白細胞

8.肺纖維化環磷酰胺長春新鹼、博萊霉素等可引起肺纖維化,拍胸片可見肺紋理增粗或呈條索狀改變。對既往肺功能差的患者來說更為危險,甚者可危及生命。
  9. 靜脈炎絕大多數化療藥物的給葯途徑是靜脈滴注,可引起不同程度的靜脈炎,病變的血管顏色變成暗紅色或暗黃色,局部疼痛,觸之呈條索狀。嚴重者可導致栓塞性靜脈炎,發生血流受阻。
  10.神經系統毒性:主要是指化療藥物對周圍末梢神經產生損害作用,患者可出現肢端麻木,肢端感覺遲鈍等。如長春新鹼、長春花鹼、長春酰胺、諾威本等均可出現不同程度的神經毒副反應
  11.肝臟毒性:幾乎所有的化療藥物均可引起肝功能損害,輕者可出現肝功能異常,患者可出現肝區不適。甚者可導致中毒性肝炎
  12.膀胱炎異環磷酰胺斑蝥素喜樹鹼等可使病人出現小腹不適或脹痛血尿等一系列藥物性膀胱炎癥狀。

如何減輕化療的副作用

  化療在殺死癌細胞的同時也會將正常細胞殺死,還能導致胃腸功能紊亂、骨髓抑制等副作用,大大降低了患者的生存質量。現在化療方案的改進就是盡量的減少化療的副作用同時增進療效。
  一 骨髓抑制
  是指骨髓中的血細胞前體的活性下降。無法正常分裂,使得血液中的血紅蛋白,白細胞,粒細胞以及血小板等等都低於正常的範圍,西醫的方法就是輸入單成分以暫時的提高指數,比如升白針等等,
  若在化療結束后一段時間無法自行恢復,那麼最好還是服用能刺激骨髓恢復造血功能中成藥人蔘皂苷rh2等等來恢復造血功能,提高白指數到正常水平
  二 消化道反應
  消化道的癥狀如食慾減退、噁心、嘔吐、腹瀉等等都是蠻常見的,有的甚至會持續1周以上,注意飲食,鼓勵患者多食高營養、易消化飲食,少量多餐,禁油膩及刺激性食物,腹瀉時注意補充水分。進食少者可通過靜脈補營養。
  若有口腔潰瘍,應每日雙氧水清洗去口腔潰瘍膿液,再用生理鹽水含漱,維斯克水劑複合維生素B溶液)外噴潰瘍處,愈合良好。化療期間囑患者用濃鹽水、朵貝氏液含漱,一日多次,保持口腔清潔,預防口腔感染。及時給予止吐、止瀉等對症治療,促進患者儘快恢復。
  三 神經系統的毒害
  與總量有關,大劑量及反覆用藥時明顯,損傷耳柯替口器的毛細胞,引起高頻失聽,在一些患者表現的頭昏耳鳴耳聾、高頻聽力喪失;少數人表現為球后神經炎感覺異常味覺喪失。 注意水化,同時也可以加甘露醇利尿。用藥期間尚應多飲水,備用腎上腺素、皮質激素、抗組織胺葯,以便急救使用。
  囑患者不可用冰水漱口和進冷食,因低溫可致咽喉痙攣,治療中一般不得使用類固醇藥物(用於止吐及抗過敏的除外)。為了減輕神經毒性,常規服用維生素B1、B6和人蔘皂苷rh2等。患者化療時有用順鉑則治療期間不得參加其他正在臨床研究抗癌藥。
  四 肝腎損傷
  肝損傷的膳食調理和預防:化療藥物有時可引起腎損傷,出現轉氨酶升高。此時應多吃苦瓜綠豆芽、茶、香菇木耳猴頭蘑等菌類食品,多吃富含維生素的水果,如獼猴桃、蜜桃、蘋果葡萄等,多喝綠茶烏龍茶蜂蜜水。如肝功損傷嚴重,可以用五味子 20 克,枸杞子 20 克燉鯽魚湯。在化療時亦可服用人蔘皂苷rh2,可以有效減少化療的副作用引起的肝損傷,預防勝於調理。
  臨床上在使用順鉑等藥物時會引起腎損傷,要多飲水,多吃新鮮蔬菜和水果(鹼性食品)。一旦出現腎功損傷要限制蛋白質攝入,合併水腫要少吃鹽,多吃動物腎臟、烏魚、菠菜和紅莧菜,也可多吃一些富含水分又有利尿作用的食品,如西瓜黃瓜冬瓜絲瓜。也可以服用一些中藥比如人蔘皂苷rh2等等
  其他的副作用比如身體衰弱,患者可出現周身疲乏無力、精神萎靡、出虛汗、嗜睡等。另外免疫功能也會大幅下降。化療的時候副作用是肯定會有的,若是患者體質比較好,那麼在化療停止給葯後會短時間內自行消散

化療與飲食

1、怎樣增加食慾?

  (1)更換食譜,改變烹調方法:一種新的食物可促進食慾,比如常吃豬肉類食物的病人可更換吃魚、蝦、蟹、雞等,有條件的可吃一些龜、甲魚。改變烹調方法使食物具有不同的色香味,也可以增加食慾。但無論哪一種食物,烹調時一定要達到食物比較熟爛的程度,方能順利地消化吸收

甲魚

  (2)葯膳開胃健脾:①山楂肉丁:山楂100g,瘦豬(或牛)肉1000g,菜油250g,及香菇、姜、蔥、胡椒料酒味精白糖各適量。先將瘦肉切成片,油爆過,再用山楂調料等囟透燒乾,即可食用。既可開胃又可抗癌。②黃芪山藥羹:用黃芪30g,加水煮半小時,去渣,加入山藥片60g,再煮30分鐘,加白糖(便秘者加蜂蜜)即成。每日早晚各服1次。具有益氣活血,增加食慾,提高胃腸吸收功能的作用。
  (3)多吃維生素含量高的新鮮蔬菜和水果:這類食物不但可以增加抵抗力,而且還可增加食慾。有些病人認為應忌食生、冷食物,但對水果蔬菜類應視情況對待。術后初期可吃菜汁和少量易消化的水果,每次量不宜多,應少量多餐。胃腸功能基本恢復后可以吃一些清淡爽口的生拌冷盤和水果,特別是化療、放療期,具有明顯的開胃作用。
  (4)病友之間交流飲食經驗:病友之間交流飲食經驗不但可以取長補短,還有利於增加食慾,這對癌症患者是十分必要的。

2、化療患者的食療

  腫瘤屬於消耗性疾病,在腫瘤病人中營養不均衡、營養不良是常見的。因此,增進食慾、加強營養對腫瘤病人的康復十分重要。日常生活中要注意營養合理,食物盡量做到多樣化,多吃高蛋白、多維生素、低動物脂肪、易消化的食物及新鮮水果、蔬菜,不吃陳舊變質或刺激性的東西,少吃薰、烤、腌泡、油炸、過鹹的食品,主食粗細糧搭配,以保證營養平衡。
  酸、甜、苦、辣、咸五昧,每味都有它的特殊作用。酸能收斂,生津開胃;甜能補益脾胃;苦能泄下、燥濕,少量可開胃;辣也能開胃;咸能通下、軟堅。食品基本上都是以上五味,或幾味混合在一起,腫瘤康復期病人應選擇有一定抗癌成分和有軟堅散結作用的食品。
  富有營養的食品種類繁多,除大米小麥小米大豆等外,雞、羊、牛肉補氣的食品,體虛的腫瘤病人可食用。鴨子、烏龜、鱉、鯽魚、娼魚是具有補益健脾的食品,海參海蜇鮑魚海帶荸薺菱角能軟堅散結,可以消「痞塊」,木耳、猴頭蘑、香菇、金針菇等多種食用磨菇都是有一定的抗癌作用。尤其是香菇的營養價值超過所有的蘑菇,含有7種人體所必需的氨基酸,含有鈣、銅、鐵、錳等徽量元素,還含有多種糖和酶,能提高和增強人體免疫力
  蔬菜、瓜果、豆類等含有豐富的多種維生素和微量元素,有一定防癌和抗癌作用。如黃豆、捲心菜、大白菜均合有豐富的微量元素鉬,西紅柿、蘿蔔空心菜大棗含有豐富的維生素A、C和B民等,其中空心菜營養最好,它含有多種維生素,超過西紅柿數倍。蒜苔、韭黃、菜花、包心菜除含有豐富的維生素外,還含有可增高芳基羥基化酶活性的靛基質,可抗禦化學致癌物質的致癌作用

3、化療食譜

  在整個化療的進程中,沒有合理足夠的營養保證,將不能順利實施治療計劃。因而,無論在醫院或在家,飲食護理都不可忽視。
  選擇食物的原則是:高熱量、高維生素、低脂肪的清淡飲食。注意增加品味,如甜、酸等可刺激食慾,減少化療所致的噁心、嘔吐、食慾不振
  一般常食作:番茄雞蛋、山楂燉瘦肉、黃芪羊肉湯及蟲草燒牛肉等。還有鮮蜂王漿、木耳、猴頭、雞肫等食品,既補氣又健血又健脾胃,減少反應,提高警惕療效。但要忌腥味。食補中除注意化療病人的飲食原則外,還要根據癌症的診斷、病人反應,提高療效。但要忌腥味。食補中除注意化療病人的飲食原則外,還要根據癌症的診斷、病人的體質及所用的化療藥物來區別選擇飲食。以下列出一些食品供作參考:
  (1)肝癌肺癌胃癌腸癌
  
 此類癌症雖然部位不同,但是一般應用化療的方案比較相似。在食補上除選擇一般病人常用的食品外,從中醫上講,還要多食用些補養肝腎、調理脾胃之品,如橘子佛手、椰石榴、山楂、雞肫、黑木耳、蘑菇、赤豆、胡椒、鮮姜、鯫魚、蜂蜜、紅蘿蔔、番茄、馬齒莧菜、向日葵子等。
  (2)惡性淋巴瘤及白血病
  此類病人的治療主要依靠大劑量聯合用藥的方案進行化學治療,藥物不良反應較大。在食補上除上述一般病人常用的食品外,從中醫上講,還要多食用益氣養血、補骨生髓的食品,如蘋果、橘子、羅漢果紅棗、圓魚、鵝血牛奶、雞蛋、菠菜、香菜核桃、豬骨髓、牛骨髓、鹿胎盤、人胎盤等。
  化療病人如極度食慾不振,頻繁嘔吐,在住院時應及時進行靜脈營養或要素飲食,保證水電解質平衡及營養的供給。
  為保證化療患者每日進食量,早餐應在晨6時前,晚餐7時后,延長給葯與進食時間差,可減少反應,促進食物吸收。
  化療是腫瘤治療的一個有效手段,但幾乎所有的化療藥物都會引起患者不同程度的食慾不振、噁心、嘔吐等,從而削弱患者的營養狀況。合理的飲食能預防和減少因治療帶來的體重減輕和營養不良。
  (1) 化療前
  化療前均衡飲食,每日飲食中包含谷薯類(米飯、麵食)、蔬菜水果類(約600~800克)、肉禽蛋類(瘦肉或雞肉或魚肉約50~100克,雞蛋1個)、奶及豆製品類(牛奶一袋,豆製品50~100克)以及油脂類(約25克)五大類食物。每日4~5餐,加餐以水果為主。
  化療前一天吃低脂肪、高碳水化合物、高維生素和礦物質的飲食。選擇食物如:米飯、麵食、魚肉、雞肉、雞蛋、瘦肉、豆腐、蔬菜、水果等。
  (2) 化療中
  化療期間,由於藥物在殺傷腫瘤細胞的同時,難免會使正常的細胞受到一定損害,產生相應的毒副反應,如免疫功能下降、白細胞減少、消化道粘膜潰瘍、脫髮等。此時,病人宜補充高蛋白質食品,如奶類、瘦肉、魚、動物肝臟、紅棗、赤豆等。河蟹、黃鱔黑魚、牛肉等也有助於升高白細胞。如出現食慾不振、消化不良,可增加健脾開胃食品,如山楂、白扁豆、蘿蔔、香蕈、陳皮等。
  滋陰健脾粥:可緩解化療期間食慾不振、口乾、乏力等癥狀。製作方法是把桂圓20克、蓮子20克、山藥50克、薏苡仁50克、粳米,加水煮粥。
  化療開始的24小時內盡量不要吃自己平時喜歡吃的食物,因為這樣會影響以後你對這種食物的感覺。
  飲食要求為低脂肪、高碳水化合物、少量優質蛋白質。每天飲食以是穀類、蔬菜、水果為主,配以容易消化的雞肉、魚肉和雞蛋等,可以適當補充蛋白質粉(大豆或蛋清)。少油。
  如果治療反應較重,飲食以流質為主。可用菜湯、米湯果汁及一些要素飲食。
  嚼生薑有一定的止嘔作用。
  (3)化療后
  化療是近年來在腫瘤治療中進步最快的治療方法。 但是化療藥物常「是非不清」、「敵我不分」,在殺傷腫瘤細胞的同時,也殺傷了人體正常細胞。大量臨床實踐證明,對中晚期病人進行大劑量放、化療,或對產生耐葯的患者再次進行化療只能導致虛弱的生命更加垂危,加速了患者死亡。大量臨床常常可以見到,患者死因不是因為癌症本身造成,而是由於不科學、不恰當的殺傷性治療所致。如肝癌多次介入后出現腹水黃疸等肝功衰竭而致死;肺癌胸水化療后導致呼吸衰竭而死亡;胃癌、腸癌化療后噁心、嘔吐,患者更加衰竭而死亡;白血球下降,患者感染而死亡等。對晚期癌症的治療更重要的是減輕痛苦,提高生活質量,控制病情,「穩中求進」,以便獲得「長期帶瘤生存」。
  食療:大棗龍眼枸杞粥:具有健脾補腎、填髓生血的功效,適合化療后血象減少的患者。製作方法是把大棗10枚、龍眼肉15克、枸杞子15克、薏苡仁100克、冰糖10克,加水煮粥。
  化療後身體較虛弱,宜選擇營養豐富且易於消化的食物,如軟飯、稀飯、麵包、饅頭、包子、魚肉、雞蛋、雞肉、煲湯、土豆香蕉、果醬等。
  少吃多餐。
  可以用姜來刺激食慾。
  如果體重下降明顯,那麼要素飲食。
  用酸奶替代牛奶,以免腹部脹氣
  適當運動。

化療的不足

  化療由於對癌細胞和正常細胞沒有分辨能力,多次放化療后,患者頭髮脫落,胃腸功能紊亂,低燒不退,噁心,嘔吐,及時採取中醫治療。調理人體臟腑功能,及時提高免疫能力。
  憑借現在的科學技術水平,化療不能根治任何惡性腫瘤。

化療治療的保護

保護原則

  (1)提高癌細胞對化療敏感性,減少抗藥性,確保化療抑瘤效果。
  (2)保護病人器官,提高免疫功能,提升人體耐受能力,規範完成化療方案。
  (3)減輕、消除化療毒副反應,使病人治療中痛苦最小化。
  通過三原則達到按時、按量、規範完成整個化療方案,並有最佳臨床療效。
  保護措施
  
(1)音樂治療+心理治療改善病人心理條件,如懼怕化療、害怕反應、怕自己承受不了等負性情緒。消除身心癥狀,增強自信心,提高心理應對能力。
  (2)化療中要注意合理膳食,要根據化療中病人具體情況調配膳食(白細胞減少、噁心、嘔吐、厭食、肝腎功能受損等都需要特殊的膳食),科學合理膳食有助於化療成功。
  (3)儘快應用腫瘤治療保護製劑:解決化療對人體的毒副反應,減少抗藥性,提高治療成功率

中醫藥保護措施

  化療前後和化療期間服用一些中藥可以起到增效減毒的作用。
  (1)黃芪
  腫瘤患者化療后常飲黃芪水可改善體弱癥狀。
  (2)西洋參
  化療後患者的體質在中醫看來是陰虛,適量服用一些西洋參,可以改善陰虛的癥狀。
  (3)枸杞
  枸杞中含有的枸杞多糖可以改善化療副作用。

腫瘤化療與脫髮的逆轉

腫瘤化療頭髮可恢復

  面對腫瘤化療,很多人有種誤解,認為脫髮是非常嚴重的問題。然而相對於骨髓抑制等問題,脫髮只是表面的,並且在短時間內可以逆轉(恢復)。 化療藥物對白血病細胞有強大的殺傷力,但到目前為止,任何藥物都不能選擇性地只殺傷白血病細胞,在殺傷白血病細胞的同時也會損害人體的正常細胞。而在人體中增生活躍的正常造血細胞、消化道粘膜細胞和毛囊細胞更容易受到損傷。其中主導毛髮生長的毛囊細胞受損后容易引起脫髮。掉頭髮是一種常見的副作用,但是並不一定都發生,而且因所選用的藥物不同,其頭髮掉落的程度也不盡相同。有些藥物並不影響,有些藥物則令頭髮全掉光,但有些藥物則只是輕微掉頭髮,使頭髮變得比較稀疏而已。
  化療期間對頭髮的護理方法:
  (1)使用溫和的洗髮液。
  (2)使用軟的梳子。
  (3)如果必須用吹風,請用低溫一檔。
  (4)不要用髮捲做頭。
  (5)不要染髮或定性。
  (6)剪短髮。短髮使你的頭髮看上去要濃密一點,即使脫髮也易處理。
  (7)使用防曬油,戴帽子、圍巾或者假髮來保護頭髮受太陽照射。
  (8)用綢緞枕套。
  (9)如果需要戴假髮,可以在毛髮大量脫落前就去選購假髮(假髮份化纖絲假髮和真人發假髮兩種),這樣可以按照自己原來頭髮的顏色、發質和樣式進行挑選。最好是能「量頭定做」真發,因為真發、逼真、自然、透氣。
  同時也可利用中醫的治療方法來調理身體,減低各種副作用。中醫認為「發為血之餘」,由於化療引起的脫髮,配合中藥以補氣養血,滋補肝腎,常有保護毛髮的作用。如:六味地黃丸等。
  化療藥物對頭髮的影響不需要過份擔心。出現頭髮脫落的時間大約于用藥后兩三周,一般脫髮后大約一個月又會長出新頭髮,而且新長出的頭髮比原來的頭髮更黑更亮。

化療分子靶向治療

  簡介
  腫瘤內科學50年來在藥物研製中的發展都是集中在細胞毒性攻擊性的藥物。雖然繼蒽環類(阿霉素、表阿霉素)、鉑類(順鉑、卡鉑)之後又有很多強有力的化療藥物如泰素泰索帝開普拓草酸鉑健擇等問世並在各個不同的癌腫發揮重要的作用,但其性質仍然屬於不能分辨腫瘤細胞和正常細胞的藥物,臨床應用受到諸多因素的限制。
  進入二十一世紀的今天,分子靶向治療(Molecular targeted therapy)已經不再是一個新名詞。科學家們在不斷探索癌症的分子生物學病機理時,就意識到如果能夠針對癌症的特異性分子變化給予有力的打擊,將會大大改善治療效果,引發抗癌治療理念的變革。最近幾年,新型分子靶向藥物在臨床實踐中取得了顯著的療效,實踐已表明了分子靶向治療理論的正確性與可行性。把癌症的治療推向了一個前所未有的新階段。

1、種類

  分子靶向治療之所以受到密切關注,並引起研究者不斷探究興趣,是因為它以腫瘤細胞的特性改變為作用靶點,在發揮更強的抗腫瘤活性的同時,減少對正常細胞的毒副作用。這種有的放矢的治療方法為腫瘤治療指明了新的方向。
  根據藥物的作用靶點和性質,可將主要分子靶向治療的藥物分為以下幾類:
  1.小分子表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑製劑,如吉非替尼(Gefitinib,Iressa, 易瑞沙);埃羅替尼(Erlotinib, Tarceva)
  2.抗EGFR的單抗,如西妥昔單抗(Cetuximab, Erbitux)
  3.抗HER-2的單抗,如赫賽汀(Trastuzumab, Herceptin)
  4.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑製劑,如伊馬替尼(Imatinib)
  5.血管內皮生長因子受體抑製劑,如Bevacizumab(阿瓦斯汀Avastin),恩度
  6.抗CD20的單抗,如利妥昔單抗(Rituximab)
  7.IGFR-1激酶抑製劑,如NVP-AEW541
  8.mTOR激酶抑製劑,如CCI-779
  9.泛素蛋白酶體抑製劑,如硼替佐米(Bortezomib,萬珂)
  10.其他,如Aurora激酶抑製劑,組蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑製劑等。

2、成功的範例

  靶向治療最成功的範例,甲磺酸伊馬替尼格列衛)是當之無愧的。它是Bcr-Abl酪氨酸激酶的選擇性抑製劑,能夠與Abl激酶上的ATP結合位點相互作用,從而阻止下游蛋白的磷酸化。無論在CML的慢性期、進展期還是急變期,伊馬替尼都已顯示出令人信服的治療效果,給CML的治療帶來了強大的衝擊。
  Kantarjian等對慢性期患者在IFN治療失敗后再給予伊馬替尼補救治療,所獲近期結果細胞遺傳學緩解率為60%,其中完全緩解者達40%,預計18個月的無進展生存率(PFS)和生存率分別是89%和95%(N Engl J Med 346:645-652,2002)。 經接近四年的隨訪后, 對細胞遺傳學緩解率(CyR)、4年生存率、預后指標等問題進行了分析。在總計261例患者中,256例可評價療效。到最後一次隨訪結束,仍有230例(88%)患者存活,196例(75%)仍處於慢性期。伊馬替尼治療的主要細胞遺傳學緩解率是73%,完全緩解率(CCyR)是63%。即使是伊馬替尼治療兩年後,累積的主要CyR和CCyR仍然保持繼續上升的趨勢。四年累計的主要和完全分子生物學緩解率分別是43%和26%。預計的四年PFS為80%,生存率為86%。這一結果在2004年10月的《Blood》雜誌中已做了詳細的報道。
  伊馬替尼在胃腸間質肉瘤(GIST)─ 這一高度化放療抗拒的實體瘤中的作用也是令人矚目的。Demetri GD等在一多中心研究中報告:147名晚期GIST經治療后,在可評價的140名病人中有79名獲得PR(53.7%),41名獲得SD(27.9%),共有81.6%的病人臨床受益,88%的病人已存活一年以上(N Eng J Med, 347:472-480, 2002)。這些結果均說明,由於以分子靶向性治療為基礎,伊馬替尼在對軟組織肉瘤的治療上取得了以往歷史上從未達到的優秀成績。
  Bevacizumab(Avastin)系針對血管內皮生長因子(VEGF)的人源化單克隆抗體。2003年美國Duke大學Herbert Hurwitz 等報告了Bevacizumab治療晚期大腸癌療效顯著,引起高度關注。該隨機III期臨床研究共入組晚期大腸癌925例,分別應用IFL(CPT-11,5-FU/LV)方案+安慰劑或IFL+Bevacizumab治療。結果在IFL方案+安慰劑組可評價的412例中,RR有35%;而IFL+Bevacizumab組可評價的403例中,RR有45%(P=0.0029);緩解持續時間為7.1∶10.4個月(P=0.0014);中位生存期為15.6個月∶20.3個月(P=0.00003);TTP為6.24個月∶10.6個月(P<0.00001)(Pro Am Soc Clin Oncol 22:3646a, 2003)。Hurwitz的這項研究被認為是自伊馬替尼以來的又一分子靶向性治療的重大進展,也是抗血管新生藥物可以取得癌症患者生存期延長的首次報告。進而,2005年ASCO年會上報告的ECOG 3200 號研究證實了繼Bevacizumab在IFL(CPT-11,5-FU/LV)方案用於初治的晚期大腸癌中的作用后,Bevacizumab也能與(L-OHP,5-FU/LV)的FOLFOX-4方案配合,治療復治的晚期大腸癌。與單純FOLFOX-4化療組相比,中位生存期為12.5個月比10.7個月(P=0.0024),無進展生存期為7.4個月比5.5個月(P=0.0003)[1]。此外,在2005年ASCO年會上,ECOG 4599 號研究對非鱗癌非小細胞肺癌的前瞻性III期隨機研究結果首次證實了Bevacizumab加泰素和卡鉑與單純化療比能提高中位生存期2.3個月,12.5個月比10.2個月(P=0.007),無進展生存期為6.4個月比4.5個月(P<0.0001),有效率為27.2%比10.0%(P<0.0001)。因此,ECOG宣布這將成為它的新的標準方案來和今後的方案對比(2)。至此,晚期非小細胞肺癌的治療雖然艱難,進步緩慢,畢竟由於抗血管生成藥的使用而上了一個新的台階
  西妥昔單抗是第一個也是目前唯一一個獲准上市的特異性針對EGFR的IgG1單克隆抗體,無論是單葯治療還是聯合放、化療,它在EGFR表達陽性的惡性腫瘤中均能發揮出色的抗腫瘤活性,顯著增強化療或放療的療效。而小分子化合物,如Iressa和Tarceva均無與化、放療的相加或協同作用。正因為西妥昔單抗在多項臨床研究中的良好療效,FDA于2004年2月批准西妥昔單抗聯合伊立替康用於EGFR表達陽性、伊立替康治療失敗或耐葯的複發或轉移性結直腸癌,或單葯治療用於不能耐受化療者。此外晚期頭頸部鱗癌也是常見的EGFR陽性的惡性腫瘤,西妥昔單抗在其治療中亦表現出較佳的抗腫瘤作用。
  《新英格蘭醫學雜誌》(351:337-345,2004)報道了Cunningham等組織的一項關鍵性隨機對照研究―BOND研究(Bowel Oncology with cetuximab antibody study),在伊立替康治療失敗的轉移性結直腸癌患者中比較了西妥昔單抗聯合伊立替康或只用西妥昔單抗的療效。結果顯示,聯合治療組的療效明顯優於單葯組,兩組的疾病控制率(完全緩解[CR]+部分緩解[PR]+病情穩定[SD])分別為55.5%和32.4%(P<0.001),總緩解率分別為22.9%和10.8%,中位至疾病進展時間(TTP)也是聯合組更長,分別為4.1個月和1.5個月(P<0.001)。本項研究最值得重視的是西妥昔單抗可能逆轉化療的耐葯。分層研究顯示無論以往的化療方案如何(如是否用過奧沙利鉑),西妥昔單抗聯合伊立替康組的緩解率和TTP均顯著優於單葯組,這提示西妥昔單抗聯合伊立替康的治療可作為伊立替康治療失敗后的首選方案。單葯西妥昔單抗也表現出一定的活性,而且副反應輕微,不失為不能耐受化療者的選擇。
  有關在與化療同用的一線治療中的作用,2004年10月的ESMO年會上,Van Cutsem報道了一項國際性Ⅱ期臨床試驗,評價西妥昔單抗聯合FOLFOX-4(奧沙利鉑/5-FU/葉酸)的作用和安全性:在42例EGFR陽性的轉移性結直腸癌患者中,總緩解率為81%,98%的患者病情得到控制,僅有1例發生腫瘤進展;9例(21%)患者還在化療後接受手術切除。加用西妥昔單抗並沒有增加FOLFOX-4方案的副作用,研究中3/4度毒XX的發生率分別為腹瀉26%,痤瘡樣皮疹21%,中性粒細胞減少症14%。
  關於聯合放療,Bonner等在美國臨床腫瘤學會(ASCO)2004年年會上發表了一項比較單純放療或聯合西妥昔單抗治療EGFR陽性的局部晚期頭頸部鱗癌的隨機Ⅲ期臨床試驗,共有424例患者參加。結果顯示,西妥昔單抗聯合放療組的一年和二年局部控制率均優於單純放療組,分別是69%比59%和56%比48%。聯合治療的優勢在主要終點指標&shy;&shy;―中位生存期上反映得更明顯:54個月比28個月。

3、發展方向

  人類與嚴重威脅健康和生命的腫瘤,做著長期的艱苦卓絕的鬥爭。醫生們為了扭轉腫瘤的耐葯,試圖找出一種能抑制P-糖蛋白調節劑,但無一成功。究其原因,絕大多數臨床前的人造模型都試圖針對單一因素來解決多葯耐葯的問題。而臨床產生耐葯的現實模式毫無例外地都是多因素綜合作用的結果,僅僅阻斷一個環節是不可能影響其耐葯的發生,因此也難以成功。
  我們今天的分子靶向治療也面臨著同樣的問題。除了伊馬替尼高度針對引起CML的Bcr-Abl基因改變從而療效異常顯著外,大部分靶向藥物的有效率基本都在10%左右。其原因正是因為大多數實體腫瘤都是多靶點多環節的調控過程。僅以結腸癌為例,且不說眾所周知的表皮細胞生長因子受體-1(EGFR-1)的調控,研究人員還發現很多其它因子,如HER-2受體表達,蛋白酶激活的受體-2,胰島素樣生長因子-1和相應受體表達,Src非受體酪氨酸激酶,血管內皮生長因子(VEGF)過表達,轉化生長因子-α受體,NAG-1(一種轉化生長因子-β超家族成員)表達,Fas(CD95,APO-1)受體(一種誘導細胞凋亡的跨膜細胞表面受體)和A3腺苷受體等[2~6]。它們不是直接參与腫瘤的生長就是間接影響細胞周期或其它生物過程。應該認識到,細胞中信號轉導機構是一個複合的、多因素交叉對話的蛋白網路系統。它能通過有效的聯絡將上游的發起性因子信息轉化成下游的效應性結果。因此,只是看到單一因素的過表達就一定有腫瘤生長的功能性作用,顯然是不全面的。同樣,阻斷一個受體就能阻斷任何信息傳導也是不客觀的。
  最近報道的多靶點成功範例給了我們極大的啟發,值得我們深入思考。2004年ASCO年會上,Hainsworth JD及其同事[7]報道了聯合運用VEGF和EGFR阻斷劑Bevacizumab和Tarceva在晚期腎透明細胞癌的結果。患者在治療中使用的劑量與單葯試驗相同:
  Bevacizumab 10mg/kg,1次/2周,靜脈給葯,同時每天口服Tarceva 150mg。63名患者參加了這項試驗,57名患者可評價療效。治療開始兩個月后根據RECIST標準進行評估,10名患者(25%)部分緩解,6名患者(15%)稍有緩解(縮小20-30%),19名患者(47%)病情穩定,同時發現不同部位的轉移灶都有客觀緩解,包括肺、肝、骨、淋巴結和腎上腺。僅5名患者(12%)出現疾病進展。本試驗的中位隨訪時間為11個月(5~16個月)。中位TTP超過12個月,81%的患者在治療12個月后仍然存活。
  試驗中出現的毒XX與單葯試驗相似,一般能夠控制,主要表現為皮疹和腹瀉。2名患者中斷了治療,其中1例是由於重度皮疹,另一例由於皮疹和血清樣反應。研究人員認為這些藥物副作用較輕,提示或許可以用於對患者的長期治療。儘管這些靶向治療方法還沒有達到完全緩解,但是很多患者已經在幾個月的治療中獲益。Hainsworth認為:即使這些藥物的療效還達不到部分緩解的既定標準,但證據表明與傳統方法比較大多數患者在這種治療中受益。此外,這種研究方法肯定了靶向治療藥物的聯合應用將成為未來的發展方向,因為在多種腫瘤都存在其合理的治療靶點。
  另外一項腎癌的研究是由Memorial Sloan-Kettering癌症中心泌尿生殖系統腫瘤科的Robert J.Motzer醫生[8]負責,干預藥物是酪氨酸激酶抑製劑SU11248。它能阻斷多種受體通路的信號轉導,包括血管內皮生長因子(VEGF)受體和血小板源性生長因子(PDGF)受體,這些都與血管生成有關。有63名轉移性腎細胞癌患者參加了Motzer醫生的試驗,之前他們在多中心單組試驗中接受細胞因子治療,但疾病發生了進展。患者的中位年齡為60歲(24~87歲),其中59名患者為透明細胞癌,43名患者為男性。Motzer醫生試驗的主要評價指標是總有效率(根據RECIST實體瘤療效評價標準判定療效)。SU11248給藥方法:每天1次口服50mg,連續4周,然後停葯2周。持續治療直至疾病發生進展或因毒副作用不能耐受為止,中位治療時間為9個月(<1個月~16個月)。
  結果顯示,有21名患者(33%)獲得部分緩解,23名患者(37%)病情穩定超過3個月,19名患者在治療中出現病情快速進展。中位至疾病進展時間(TTP)為8.3個月,95%可信區間為6.6~10.8個月。中位隨訪時間為10.5個月,43名患者仍然存活,預計1年存活率為65%。與以往Memorial Sloan-Kettering癌症中心Ⅱ期臨床試驗中的歷史對照組相比,該葯所取得的療效更好:前者的中位TTP為2.9個月,而本次試驗為8.3個月。Motzer認為這是近20年來對腎癌第一個真正有效的藥物。需要減少用藥劑量的有21名患者(33%),主要由於非胰腺炎所致的澱粉酶脂肪酶升高,也有因乏力而減量者。常見的副作用為乏力、腹瀉、消化不良和噁心。有5名患者發生皮炎,這種情況在其他靶向藥物的治療過程中也曾出現過。
  同樣在2004年ASCO年會上,維也納大學附屬醫院的Johannes Drach教授報道了用Rituximab和Thalidomide同時阻斷CD20和VEGF在化療后複發的套細胞淋巴瘤中取得了突出的療效[9]。16名入組的病人均是CHOP(環磷酰胺、阿霉素、長春新鹼、強的松)化療失敗而複發者,他們接受了Rituximab 375mg/m&sup2;第1、8、15、22天靜脈給葯;Thalidomide, 200mg每日口服,開始於第一天,逐漸增量,第15天達400mg,並長期維持,直到疾病進展或不能耐受毒副作用為止。16名病人中有13名有效,有效率為81%,其中完全緩解者5名(31%),1名穩定,2名進展。中位TTP為20個月。這一結果鼓舞研究人員在套細胞淋巴瘤中開展Rituximab-CHOP+Thalidomide的一線治療。想信會有更好的結果出現。
  在2005年7月的國際肺癌大會(WCLC)上,Ranson M 報道了另一能同時阻斷EGFR 和VEGF多靶點藥物ZD6474 在二、三線治療IIIB和IV期NSCLC的II期隨機研究中與Gefinitib(易瑞沙)對比有統計學上明顯差別的TTP的延長,而這隻是試驗設計中前半段的階段性小結的結果,後半段兩葯交叉后又會是如何是大家都翹目以待的。Heymach JV報道了ZD6474與多西紫杉醇聯合在二線治療IIIB和IV期NSCLC中有協同作用,與單葯多西紫杉醇對比無進展生存期(PFS)為18.7周∶12周(HR=0.635),也就是說多西紫衫醇加用ZD6474后可以延長57%的PFS。這些初步的資料均表明ZD6474是一個很有前途的靶向藥物,目前正在積極地進行III期研究。

4、未來的問題

  進入21世紀以來,腫瘤的靶向治療已取得了長足的進步,使過去很多不能治療的疾病得到了有效的控制。如,由於對HER-2表達的深入認識和相應藥物赫賽汀(Herceptin)的使用,使約四分之一的頑固腺癌病人得到挽救和生命延長。又如,由於對胃腸間質肉瘤(GIST)支配性基因C-Kit的認識和相應靶向藥物伊馬替尼的應用,使這一放化療高度抗拒的腫瘤獲得60%的緩解率和80%的臨床受益率。這些都是腫瘤治療中劃時代的進步。但是,我們仍然有很多東西不甚了解。如同樣是EGFR阻斷劑的單克隆抗體Cetuximab和小分子化合物Gefitinib和Tarceva在與化療藥物聯合使用時表現出完全不一樣的結果。前者在結腸癌和頭頸部腫瘤中與化療葯表現出協同作用,甚至能逆轉化療的耐葯;而後者在晚期非小細胞肺癌的治療中完全不能增加當前最好的化療藥物(如GC和TCb)的療效,國際上四個大型Ⅲ期隨機臨床研究均以失望結果而告終。而同樣是小分子化合物的ZD6474與多西紫衫醇聯合在二線治療晚期NSCLC中就具有協同作用。
  又如,同樣是奎納唑啉類小分子化合物的EGFR阻斷劑Gefinitib和Tarceva在治療同一種病,即晚期非小細胞肺癌中也有完全不同的表現。最近剛剛結束的0709 ISEL研究對1692名病人的總結,未看到Gefinitib與安慰劑組在中位生存和一年生存率上的差別,而同時期的BR21研究卻肯定了Tarceva的療效。
  對於同一種葯在治療同一種病,如Gefinitib(易瑞沙) 在非小細胞肺癌的ISEL研究中,對東方人和西方人的療效就完全不同。對於女性和男性、吸煙與非吸煙者,腺癌和非腺癌的療效也有所不同。中國醫學科學院腫瘤醫院自2002年初參加國際慈善供葯(EAP)研究項目使用易瑞沙(阿斯利康公司生產)至今已有三年了。根據我們的EAP研究資料統計,截止到2004年12月的91例晚(IV)期患者隨訪結果,作為三線和二線治療的有效率為26.4%,穩定率為27.5%,加在一起的臨床受益率為53.9%。與我國的臨床註冊研究和日本學者的研究結果大致相同。經我們隨訪12個月的54例病人,中位生存期為11.7個月,1年存活率為48%。這都是目前國際上少有的效果,中國其他單位的研究也證實了易瑞沙可能對亞洲人有獨特的療效。此外,對EGFR有突變的NSCLC,無論是Gefinitib還是Tarceva都有較好的療效,也表現出與化療有相加或協同作用。為什麼有這樣的差別還需進一步做深入的分子生物學等方面的研究。

5、前景

  進入二十一世紀后的抗腫瘤藥物研發戰略是在繼續深入發展細胞毒性藥物的基礎上同時逐漸引入分子靶向性藥物的開發。迄今為止,很多靶向藥物已經在臨床起了極其重要甚至是奇跡般的作用。有些已經按照循證醫學的原則進入了國際腫瘤學界公認的標準治療方案和規範。更多、更有希望的藥物也在快馬加鞭

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