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烷化劑


   

概述

  烷化劑屬於細胞毒類藥物,又稱生物烷化劑(BioalkylatingAgengts),在體內能形成碳正離子或其他具有活潑的親電性基團的化合物,進而與細胞中的生物大分子(DNA,RNA,酶)中含有豐富電子的基團(如氨基巰基羥基羧基磷酸基等)發生共價結合,使其喪失活性或使DNA分子發生斷裂,導致腫瘤細胞死亡,抗腫瘤活性強。但是這類藥物在抑制增生活躍的腫瘤細胞的同時,對增生較快的正常細胞例如骨髓細胞,腸上皮細胞等也同樣產生抑制,有較嚴重的毒副作用,例如噁心嘔吐骨髓抑制脫髮等,臨床上多採用合併用藥。烷化劑按化學結構可分為:氮芥類、乙撐亞胺類、磺酸酯及多元醇類、亞硝基脲類、三氮烯咪唑類和肼類。

分類

  一、氮芥類
  氮芥類是β-氯乙胺類化合物。具有以下通式:
  R=脂烴基,稱為脂肪氮芥;R=芳烴基,稱為芳香氮芥。
  1.氮芥類藥物作用機制脂肪氮芥鹼性較強,在生理pH時,先生成親電性的高活性乙撐亞銨正離子,極易與細胞中的親核中心起烷基化反應,氮芥類主要通過在DNA上鳥嘌呤結構中7位發生烷劑化,與DNA交聯,使DNA失活。
  芳香氮芥鹼性較弱,不能象脂肪氮芥那樣生成乙撐亞銨正離子,而是失去氯離子生成碳正離子中間體,再與細胞中的親核中心起烷基化反應。
  2.鹽酸氮芥(ChlormethineHydrochloride)
  化學名:N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺鹽酸鹽鹽酸氮芥是第一個在臨床中使用的抗腫瘤葯,僅對惡性淋巴瘤有效,選擇性差,毒性很大。
  為了提高氮芥類藥物的選擇性,降低毒副作用,試驗並研究了多種方法。
  ①製成芳香氮芥,減小氮原子上電子雲密度,降低其活性,提高選擇性。例如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)用於慢性淋巴細胞白血病
  ②應用氨基酸嘧啶、甾體激素作載體,提高腫瘤組織的藥物濃度。例如美法侖(Melphalan)是用苯丙氨酸為載體設計的,主要用於多發性骨髓瘤乳腺癌卵巢癌等。將美法侖結構中苯丙氨酸部分的氨基甲酰化,稱為氮甲(Formylmerphan),毒性低於美法侖,可以口服給葯
  ③將氮芥基團磷酰化,由於磷酰基的吸電子作用,使其成為體外無活性的前葯。從中篩選出環磷酰胺(Cyclophosphamide)是目前廣泛應用的氮芥類藥物。異環磷酰胺(Ifosfamide)是環磷酰胺的類似物,兩者作用機制相似,抗瘤譜不完全相同
  3.環磷酰胺(Cyclophosphamide)
  化學名:P-[N,N-雙-(2-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷雜環己烷-P-氧化物一水合物。
  性質
  1.環磷酰胺含一分子結晶水,為白色結晶或粉末。失去結晶水即液化
  2.環磷酰胺可溶於水,水溶液不穩定,遇熱更易被水解。注射劑為其滅菌結晶或粉末,溶解后應儘快使用。
  3.環磷酰胺是一個前葯,由於氮芥部分上連有一個吸電子的環狀磷酰基,降低了烷基化的能力,體外幾乎無抗腫瘤活性,進入體內后在肝中被細胞色素P450氧化酶氧化生成4-羥基環磷酰胺,通過互變異構與醛型平衡存在,在正常組織中氧化為無毒代謝物,對正常組織無影響。而腫瘤細胞中缺乏正常組織所具有的酶,不能進行上述轉化,代謝物經β消除產生丙烯醛、磷酰氮芥及其水解產物氮芥。三者都是較強的烷化劑。
  化學名:P-[N,N-雙-(2-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷雜環己烷-P-氧化物一水合物。
  性質:
  1.環磷酰胺含一分子結晶水,為白色結晶或粉末。失去結晶水即液化。
  2.環磷酰胺可溶於水,水溶液不穩定,遇熱更易被水解。注射劑為其滅菌結晶或粉末,溶解后應儘快使用。
  3.環磷酰胺是一個前葯,由於氮芥部分上連有一個吸電子的環狀磷酰基,降低了烷基化的能力,體外幾乎無抗腫瘤活性,進入體內后在肝中被細胞色素P450氧化酶氧化生成4-羥基環磷酰胺,通過互變異構與醛型平衡存在,在正常組織中氧化為無毒代謝物,對正常組織無影響。而腫瘤細胞中缺乏正常組織所具有的酶,不能進行上述轉化,代謝物經β消除產生丙烯醛、磷酰氮芥及其水解產物氮芥。三者都是較強的烷化劑。
  用途:環磷酰胺抗瘤譜較廣,毒性較其他氮芥類藥物小。對淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤等均有效。
  4.異環磷酰胺(Ifosfamide)
  異環磷酰胺也是前葯,體外無活性,需在體內經代謝活化后發揮藥效。體內代謝途徑與環磷酰胺相似。抗瘤譜與環磷酰胺不完全相同,臨床與尿路保護劑美司納(Mesna)配合使用,以減小對尿道刺激引起的毒性。用於骨及軟組織肉瘤非小細胞肺癌、乳腺癌等。
  二、乙撐亞胺類
  氮芥類藥物是通過在體內轉變成乙撐亞胺中間體發揮烷化劑作用,乙撐亞胺的磷酰胺衍生物,可提高抗腫瘤作用及減小毒性,用於臨床的例如替哌(Tepa)用於治療白血病。塞替派(Thiotepa)在體內代謝成替哌而發揮作用,臨床用於治療乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。
  三、甲磺酸酯類及多元醇類
  甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一類非氮芥類的烷化劑。甲磺酸酯是較好的離去基團,生成碳正離子或與生物大分子發生親核取代反應進行烷基化,例如白消安(Busulfan,又稱馬利蘭Myleran)化學名為1,4-丁二醇二甲磺酸酯。臨床用於慢性粒細胞白血病的治療。臨床應用的多元醇類藥物主要是鹵代多元醇,這類藥物進入體內後會形成雙環氧化物而產生烷化作用。例如二溴甘露醇(Dibromomannitol)、二溴衛矛醇(Dibromodulcilol)等。
  四、亞硝基脲類
  亞硝基脲類具有β-氯乙基亞硝基脲結構
  N-亞硝基的存在使該氮原子與鄰近羰基之間的鍵變得不穩定,在體內分解生成親電性基團,破壞DNA的結構。此類藥物有較強的親脂性,易通過血腦屏障進入腦脊液,適用於腦瘤轉移性腦瘤、中樞神經系統腫瘤和惡性淋巴瘤,主要副作用為遲發性骨髓抑制。用於臨床的例如卡莫司汀(Carmustine,BCNU),洛莫司汀(Lomostine,CCNU,環己亞硝脲),司莫司汀(Semustine,me-CCNU,甲環亞硝脲),尼莫司汀(Nimustine)等。
  卡莫司汀(Carmustine,BCNU)
  化學名:1,3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲,又稱卡氮芥,卡莫司汀在酸性條件下較穩定;在鹼性條件下不穩定,易被分解。卡莫司汀有較強的親脂性,易通過血腦屏障進入腦脊液,適用於腦瘤、轉移性腦瘤、中樞神經系統腫瘤和惡性淋巴瘤,主要副作用為遲發性骨髓抑制。
  五、三氮烯咪唑類
  三氮烯咪唑類也屬烷化劑,例如達卡巴嗪(Dacarbazine)化學名為5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺,為紅棕色粉末。遇熱、光和酸均不穩定。在體內代謝產生甲基疊氮離子使DNA甲基化。主要用於黑色素病和何傑金氏病的治療。
  六、肼類
  肼類也屬烷化劑,例如鹽酸丙卡巴肼(ProcarbazineHydrochloride)化學名為N-異丙基--(2-甲基肼基)-對甲苯甲酰胺鹽酸鹽。經體內代謝生成具有烷化作用的疊氮化合物,對DNA進行烷基化從而抑制癌細胞生長

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