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全面剖析血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑ARB類降壓藥

来源:www.uuuwell.com  2011-2-19 22:44

   

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB、ATⅡRA)是最近推出的一類抗高血壓藥物血管緊張素Ⅱ(ANGⅡ)在高血壓動脈硬化、心臟肥大、心力衰竭糖尿病腎病等的發生、發展中起主要作用。血管緊張素轉化酶抑製劑(ACEI)部分阻斷ANGⅡ的形成,對上述的心、、腎疾病產生了顯著的治療效應,但一部分病人由於乾咳副作用難以耐受,從而研製出阻斷ANGⅡ效應的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑作用於受體水平,可抑制各種途徑生成的ANGⅡ。從而比ACEI類藥物更能完全有效地抑制RAS。

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是一類很有希望的新型抗高血壓葯,已被WHO/ISH推薦為第一線葯。

一、分類

目前已知ANGⅡ受體亞型唷偶個即ATⅡ1、ATⅡ2、ATⅡ3、和 ATⅡ4、簡稱AT1、AT2、AT3、AT4。

AT1主要分佈人體的血管、心臟、腎臟、腦、肺及腎上腺。其作用包括:平滑肌收縮,醛固酮兒茶酚胺、精胺酸加壓素釋放,調節體液量,促進細胞增殖。

AT2主要分佈於人體胚胎組織,部分分佈于腦和腎上腺髓質。AT2的作用與AT1恰恰相反,調節組織生長,促進分化,使血管擴張。

目前對AT13、AT4研究較少。

現有的ATⅡ受體拮抗劑都是選擇性AT1受體亞型拮抗劑,起鬨AT1:AT2的作用比值在1000倍以上,ATⅡRA可分為三類:

(1)二苯四咪唑類(或稱聯苯四唑類):以Losartan(氯沙坦,商品名科素亞默沙東(MSD)公司生產)為代表,還有CANDESARTAN,IRBESARTAN等;

(2)非二苯四咪唑類(或稱非聯苯四唑類):以ARBESARTAN為代表,還有B1AR-2771等;

(3)非雜環類:以VALSARTAN(纈沙坦,商品名代文諾華(NORVATIS)公司生產)為代表。

氯沙坦是第一個口服非肽類AT1受體拮抗劑,與AT1受體具有高度親和力,並具有特異性競爭性、而無內在激動活性。

目前已經有臨床應用報道的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑有12種之多,其中應用最多的是氯沙坦(Losartan),其次是纈沙坦(VALSARTAN),兩葯的不同在於後者不是前體葯可用於肝功能不全的病人。

二、作用機制

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的降壓機制是阻斷ANGⅡ效應。與ACEI相比,此類葯直接作用於AT1受體,拮抗ANGⅡ的升壓作用,因而抑制ANGⅡ的作用更完全更徹底。

三、特點

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與許多與ACEI相同的特點,但無乾咳的副作用。不引起咳嗽主要是因為其對ACE無作用,不會影響P物質緩激肽降解。但同時也因減少了對這些物質的降解而失去了血管擴張作用、以及PGI2和NO的增多作用。但是很多研究認為:AT1受體被阻滯后增多,後者作用於AT2受體,再通過緩激肽或P物質促進PGI2和NO增多。

1、對於左室肥厚

由於血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可阻斷ANGⅡ,尤其是可阻斷心肌產生的ANGⅡ作用,因而有明確的逆轉左室肥厚的作用。其逆轉左室肥厚和抗血管重塑等作用都與ACEI相似或是更強。

LIFE試驗證實氯沙坦的高速選擇性AT1受體拮抗作用,對逆轉左室肥厚特別有效。

1999年德國報道的在69名患者中進行的對比纈沙坦80-160MG,每日一次與阿替洛爾50-100MG,每日一次,治療8個月對於左室肥厚的影響的研究表明:阿替洛爾組血壓由160/103MMHG降至147/92MMHG(P=0.0001),左室肥厚指數由127G/M2降至117G/M2,纈沙坦血壓由160/103MMHG降至147/92MMHG(P=0.0001),左室肥厚指數由127G/M2降至117G/M2組血壓由163/101MMHG降至146/92MMHG(P=0.0001),左室肥厚指數由127G/M2降至106G/M2。長期纈沙坦治療可顯著降低原發性高血壓的左室肥厚指數。

1999年瑞士一項小型試驗研究了氯沙坦和氨氯地平對於輕中度高血壓患者的左室肥厚的逆轉作用,試驗分為氯沙坦組(或氯沙坦50MG/氨氯地平12.5MG組)和氨氯地平50MG組。治療16周發現兩組血壓均下降明顯,氯沙坦左室質量指數從治療前的311(101/288)G與163(55/150)G/M2減少到252(25/255)G與133(22/128)G/M2(左室質量及左室質量指數的P值分別為P=0.003和P=0.01),在氨氯地平組左室質量及左室質量指數從治療前的259(47/243)G與136(25/131)G/M2減少到240(42/234)G/M2與126(24/123)G/M2。以內就表明,用ANGⅡ受體拮抗劑氯沙坦降壓早在16周即可明顯減輕左室質量。

2、對於動脈粥樣硬化

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑也具有內皮保護作用,而切這一作也有NO參與介導,從而抗氧化、減少血漿脂質過氧化物,並改善動脈硬化心肌肥厚等的細胞異常凋亡。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑還可境地ADP誘發血小板聚集和血栓形成,從而改善內皮損傷造成的凝血和纖溶異常。

3、對於冠心病心肌梗死

目前尚無可靠證據證明血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑能減少高血壓患者心血管病的危險性。

4、對於心功能不全

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對心力衰竭的作用與ACEI相似或是更強。

5、對於血脂代謝

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑不影響血脂代謝。

6、對於糖代謝、糖尿病、胰島素抵抗

關於血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對於這方面的報道較少,但是確有氯沙坦降壓的同時降低了患者交感神經XX性,提高胰島素敏感性和降低了胰島素抵抗的報道。

7、對於腎功能

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑保護腎功能、延緩腎病進展的作用與ACEI相似或是更強。

2000年西班牙報道了在伴有或不伴有蛋白尿和高血壓的慢性進展性腎功能衰竭的話者聯用受體拮抗劑纈沙坦和acei貝那普利以加強對腎素——血管緊張素系統抑制,控制腎衰的進展的安全性的研究。患者隨機分為3個組,1組:纈沙坦160mg,每日依次;2組:纈沙坦80mg加貝那普利5或10mg,每日一次;3組:纈沙坦160mg加貝那普利5或10mg,每日一次。結果血肌酐在3組均有所增加(1組:11mmol/l,p=0.045;2組:9mmol/l,=0.030;3組:15mmol/l,p=0.0006)。3個組的血壓升高(1組:0.28mmol/l,p=0.28;2組:0.48mmol/l,=0.0008;3組:0.36mmol/l,p=0.02)。治療5周后第3組血壓下降最大。3個組均有尿蛋白的減少。3個組的不良反映發生率分別是45.5%,33.3%和25%,總共5.6%的患者因不良反映退出。每組因高血壓退出者少於4.5%,無人因血肌酐而退出。研究表明,在中度慢性腎衰竭短期聯用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和ACEI或單用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可減少蛋白尿,對腎功能影響較小。

8、對於代謝及電解質

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可促進尿酸排泄,降低血尿酸。

1999年美國因氯沙坦可降低血尿酸和增加尿中尿酸的排泄量,而對氯沙坦是否可增加急性尿酸鹽腎病進行了研究。63名噻嗪化物引起的無癥狀高尿酸血症患者被分到氯沙坦組(50MG,每日一次)、氯沙坦加氯噻嗪組(50MG/50MG,每日一次)、氫氯噻嗪組(50MG,每日一次)或安慰劑組治療3周。並且在試驗0、1、7、和21天進食2G/KG蛋白質飲食。結果側腹痛、血尿或血尿素氮/血肌酐增該等與急性尿酸炎腎病相關的典型癥狀並未出現。同葯氯沙坦一天後在服藥4小時和6霞石后尿酸排泄量、尿PH值增加,而結晶相成的主要危險因子雙氫尿酸鹽則減少。用氯沙坦第7和21天尿酸排泄量、尿PH值和雙氫尿酸鹽與第一天相當,無統計學差異。用氯沙坦第21天尿酸明顯降低,因而表明氯沙坦降低血尿酸和尿中尿酸的排泄量的同時,並不增加結晶相成的主要危險因子尿雙氫尿酸鹽。

英國2000年報道的降壓降脂治療預防心臟病發作試驗(allhat):血管緊張素受體拮抗劑可促進尿酸排泄。實驗將中度高血壓患者分為氯沙坦組(100mg)氯沙坦/氫氯噻嗪組(50mg/12.5mg,單劑50mg控制不佳時加氫氯噻嗪)。結果對於單劑氯沙坦無法控制的高血壓患者,加用氫氯噻嗪比增加氯沙坦劑量更佳。66%的患者加用氫氯噻嗪12.5mg后血壓控制滿意。50和100mg氯沙坦與對照組相比並不影響血小板功能和尿酸水平。聯合應用50mg和氫氯噻嗪12.5mg的患者比單用氯沙坦50mg的血尿酸水平顯著增高(366.9±67.6比331.6±65.0,p=0.006),而接近於安慰劑組(358.8±80.9)。因此,氯沙坦促進尿酸排泄的作用還可改善氫氯噻嗪的升高尿酸的作用。

短期應用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可促進尿鉀排泄,但是長期治療並不影響血及尿中的電解質水平。

9、對於凝血機制血流變

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可增加血細胞形能力和血漿黏度

2000年紐西蘭報道了在29名實質性疾病和高血壓患者進行的氯沙坦和依那普利對比試驗。患者隨機分為氯沙坦組(50-100MG/D)和依那普利組(2.5-10MG/D)經治療兩組的血心包變形能力均有所增加。氯沙坦組由於血細胞變形能力增加伴有平均學黏度的增加(P<0.01,故無全血黏度的降低。而依那普利組則有輕微無統計學差異的全血黏度的降低(P=0.06)。氯沙坦增加血細胞變形能力和血漿黏度的機制不詳。可能是氯沙坦和依那普利改變了陽離子的轉運系統和/或藥物代謝物的保護抗氧化特性,改善了細胞的血液流變學

10、對於生活質量

瑞典2000年報道了at1受體拮抗劑(8-16mg)、依那普利(10-20mg)和氫氯噻嗪(12.5-25mg)對於429名高血壓女性患者的療效、主觀癥狀和生活質量的影響。療效不佳可增加劑量。治療12周,at1受體拮抗劑組療效最好。at1受體拮抗劑組、依那普利組和氫氯噻嗪組舒張壓達到目標者分別占605,51%和43%;at1受體拮抗劑組和氫氯噻嗪組的乾咳發生率低於伊那普利組(p=0.001).三組的頭暈和生活質量無明顯差別。

義大利1999年報道的一項研究比較了每日一次服用50mg氯沙坦和氫氯噻嗪25mg對於輕中度高血壓認知能力和生活質量的影響。治療26個月后,利用(mmse)和(scag)評價認知功能和利用問卷調查生活質量。氯沙坦組的認知能力有明顯改進,在scag 及mmse 差異均有顯著性的意義(p;0.001);而氫氯噻嗪組的生活質量均有明顯改善(氯沙坦組,p;0.01; 氫氯噻嗪組,p=0.02)。但氫氯噻嗪組的生活質量均有明顯改善僅發生在年齡大於60歲的老人中。研究表明,氯沙坦對於改善所有年齡輕中度高血壓患者的認知能力和生活質量有積極作用。

2000年加拿大報道了在19名未經治療的輕中度高血壓患者進行的氯沙坦和阿替洛爾對比研究。患者隨機分至兩個組,治療1年兩葯降壓效果滿意,氯沙坦組的血壓從149±4.1/101±1.6MMHG到128±3.6/86±2.2MMHG,(P;0.01);阿替洛爾組的血壓從150±4.0/99±1.2MMHG降到130±3.2/84±1.4MMHG,(P;0.01)。氯沙坦組的動脈寬度/內徑的比率顯著減少,從8.4±0.4%降到6.7±0.3%,(P;0.01)。內皮依賴性鬆弛也正常化,從82.1±4.9%降到94.7±1.1%,(P;0.01)。而阿替洛爾組均無顯著改變。結論:血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦糾正了原發高血壓患者抵抗的動脈的結構和內皮功能改變。非內皮以來性鬆弛在治療后無變化。而阿替洛爾無此作用。

四、療效

已有氯沙坦鉀/雙氫噻嗪聯合劑型重度高血壓患者的安全性冀療效觀察試驗和新葯氯沙坦與安慰劑和依那普利治療原發性高血壓的療效和安全性的對比研究等隨機試驗證實,血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可險阻降低高血壓患者的血壓,降壓效果與ACEI(卡托普利、依那普利)、阿替洛爾、非洛地平相當。對輕中度高血壓患者的降壓幅度氯沙坦50-100MG/D與纈沙坦80-160MG/D等同於β受體阻滯劑、氯噻嗪、鈣拮抗劑(控釋硝苯地平及氨氯地平)和ACEI如依那普利。氯沙坦與纈沙坦降壓效果也相似。

1999年美國報道:用依貝沙坦單劑治療DBP為95-110MMHG的高血壓病人,從75MG開始在2-4周加到300MG。300MG仍不能控制血壓者可加用其他藥物治療。經過12個月的治療后83%的患者血壓可控制在正常水平。其,64%為單用依貝沙坦/氫氯噻嗪。這表明長效的依那沙坦十分有效。

美國1999年報道以血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑在217名重度高血壓患者中進行的試驗,分為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑組(服8-16MG每日一次)和對照組。治療組與對照組均可加用氫氯噻嗪12.5MG。4周后血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑組的收縮壓和舒張壓降低明顯優於對照組(-11.3/-9.1MMHG比-4.1/-3.1MMHG,P;0.001/P;0.001)。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑組的53%病人降壓有效,32%的舒張壓降至低於90MMHG。加用氫氯噻嗪者的血壓下降更顯著。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑組和對照組的耐受性及安全性相似。此研究表明血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑8-16MG,每天一次加用氫氯噻嗪12.5MG對於嚴重高血壓病人十分有效。

1999年,美國報道的一個有683名患者參加的試驗對比了依貝沙坦和氫氯噻嗪聯合用藥劑量劑型組合組(依貝沙坦0,37.5,100,和300mg;氫氯噻嗪0,6.25,12.5,和25mg)。治療8周后,與治療前相比各組降低的舒張壓(mmhg)為:對照組-3.5,單用依貝沙坦-7.1到-10.2,單用氫氯噻嗪-5.1到-8.3,聯合用藥-8.1到-15.0。二者聯合用藥對於收縮壓和舒張壓均有良好的療效,聯用療效優於任何一種藥物單用(p;0.001)。病人耐受性良好,無嚴重藥物相關性不良事件發生。故聯用25MG以下的氫氯噻嗪和300MG以下德望依貝沙坦能夠改善與氫櫚噻嗪相關的劑量依賴性生化異常。

五、用量

氯沙坦50-100MG,每日:一次纈沙坦80-160MG,每日一次。對重度高血壓常需聯用利尿劑

六、適應症

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的適用對象與ACEI同,可用於高血壓合併左室肥厚、關心並、心力衰竭;高血壓合併腎臟病變,尿蛋白24H大於1G:高血壓合併糖尿病或糖耐量減低及有胰島素抵抗者;高血壓和繽紛動脈粥樣硬化,血脂異常;高血壓合併支氣管、肺疾患

但目前由於無長期治療依據,特別是治療老年病人經驗甚少,現僅推薦該藥用于輕、中度高血壓病,因ACEI副作用不能耐受性的病人(主要用於ACEI治療后發生乾咳的患者)。

七、副作用

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑耐受性好,安全可靠,而無明顯ACEI類藥物具有的副作用,特別是少有的咳嗽的副作用能夠。少數患者用藥后可出現輕微頭暈、頭痛,發生率4%。乾咳發生率與安慰劑相仿為3%,比CEI顯著減少;頭痛及水腫比鈣拮抗劑少,偶有高血鉀

1999年美國報道的栽28名患者中進行的EPROSARTAN(200MG或300MG,每日兩次)和依那普利(5-20MG,每日四次)治療12周后的降壓療效和咳嗽副作用的比較研究表明:治療12周后依那普利明確的乾咳發生率是EPROSARTAN的3.45倍(14/261比4/259,P=0.018)。兩組俊可明顯降低血壓,EPROSARTAN組降壓有效率稍高。

1999年瑞典報道了AT1受體阻滯劑TELMISARTAN與依那普利在輕中度老高血壓患者中的比較結果,共278名患者參加,TELMISARTANZU 劑量為20-80MG,依那喔撲利組劑量為 5-20MG。12周后單劑治療不佳者可加用氫氯噻寢12.5-25MG,每日一次。兩組的平均收縮壓降低分別為-22.1MMHG和-20.1MMHG(P=0.350);舒張壓分別降低-12.87MMHG和-11.4MMHG(P=0.074)。分別有63%和62%的患者達到目標血壓。兩葯均可24H降壓,且耐受性良好,但依那普利組的乾咳發生率是 TELMISARTAN組的兩倍以上。

八、禁忌症

禁用對象與ACEI相同。如:妊娠合併高血壓(因有致畸及胎兒致病危險)、高血壓合併高血鉀症,嚴重阻塞性心肌病、雙腎動脈狹窄或嚴重腎功能衰竭、血肌酐大於265.2MOL/L和腎小球濾過率進行性下降者。

建議也慎用重度主動脈二尖瓣狹窄限制心包炎心絞痛、重度充血性心衰(NYHA 4級)、有血管雜音的老年吸煙者、服用非瑙體抗炎葯腎功能不全者,慢性咳嗽、育齡婦女和原因不明的腎功能衰竭病人。

九、聯合用藥

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可與利尿劑聯用,不僅可增加療效而且可減輕單用利尿劑時的高尿酸血症

英國2000年報道的降壓降脂治療預防心臟病發作試驗(allhat):血管緊張素受體拮抗劑可促進尿酸排泄。實驗將中度高血壓患者分為氯沙坦組(100mg)氯沙坦/氫氯噻嗪組(50mg/12.5mg,單劑50mg控制不佳時加氫氯噻嗪)。結果對於單劑氯沙坦無法控制的高血壓患者,加用氫氯噻嗪比增加氯沙坦劑量更佳。66%的患者加用氫氯噻嗪12.5mg后血壓控制滿意。50和100mg氯沙坦與對照組相比並不影響血小板功能和尿酸水平。聯合應用50mg和氫氯噻嗪12.5mg的患者比單用氯沙坦50mg的血尿酸水平顯著增高(366.9±67.6比331.6±65.0,p=0.006),而接近於安慰劑組(358.8±80.9)。因此,氯沙坦促進尿酸排泄的作用還可改善氫氯噻嗪的升高尿酸的作用。

2000年西班牙報道了在伴有或不伴有蛋白尿和高血壓的慢性進展性腎功能衰竭的話者聯用受體拮抗劑纈沙坦和acei貝那普利以加強對腎素——血管緊張素系統抑制,控制腎衰的進展的安全性的研究。患者隨機分為3個組,1組:纈沙坦160mg,每日依次;2組:纈沙坦80mg加貝那普利5或10mg,每日一次;3組:纈沙坦160mg加貝那普利5或10mg,每日一次。結果血肌酐在3組均有所增加(1組:11mmol/l,p=0.045;2組:9mmol/l,=0.030;3組:15mmol/l,p=0.0006)。3個組的血壓升高(1組:0.28mmol/l,p=0.28;2組:0.48mmol/l,=0.0008;3組:0.36mmol/l,p=0.02)。治療5周后第3組血壓下降最大。3個組均有尿蛋白的減少。3個組的不良反映發生率分別是45.5%,33.3%和25%,總共5.6%的患者因不良反映退出。每組因高血壓退出者少於4.5%,無人因血肌酐而退出。研究表明,在中度慢性腎衰竭短期聯用AT1受體拮抗劑和ACEI是安全的、耐受性好。

1999年美國報道了83名接受長期治療acei治療的癥狀穩定的慢性心衰患者聯用AT1受體拮抗劑纈沙坦的研究,患者繼續原acei治療同時隨機分至纈沙坦80MG每日2次組,纈沙坦160MG每日2次組和安慰劑組。結果纈沙坦160MG每日2次組明顯減少了肺毛心血管楔壓,而纈沙坦80MG每日2次組未能達到統計學意義。治療4周,纈沙坦160MG每日2次組凈降低肺毛心血管楔壓(-6.8MMHG;P=0.016),肺動脈舒張壓(-4.7MMHG;P=0.013),和收縮壓(-6.8MMHG;P=0.013)。與安慰劑相比,纈沙坦80MG每日2次組和纈沙坦160MG每日2次組血漿醛固酮分別減少-52.1PG/ML;(P=0.001)和-47.8PG/ML;(P=0.001),后一組甲腎上腺素也有減少的趨勢(-97PG/ML;P=0.10)。結論:標準長期ACEI治療時ANGⅡ活性持續較高水平,這不利於心衰,加用AT1受體拮抗劑纈沙坦十分有效。

1999年澳大利亞報道:每天一次依貝沙坦75mg/氫氯噻嗪12.5mg,依貝沙坦150mg/氫氯噻嗪12.5治療高血壓較安慰劑明顯有效,65%-69%患者的血壓均可控制在正常水平,而且不良反映小。


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