促肝細胞再生軟肝技術
促肝細胞再生軟肝技術
一、促肝細胞再生軟肝技術概述
「促肝細胞再生軟肝技術」是目前國際最前沿的治肝成果，是指在可視化靶向定位下，將特定藥物及促肝細胞再生因子直接注入結構已異常的肝微循環區域，在病灶部位形成高血葯濃度，達到快速殺死病毒、消除炎症、修復受損肝組織、改善肝微循環障礙，提升機體免疫，重新激活肝臟功能之目的；輸注的促肝細胞再生因子就像種入肝髒的種子，不斷分裂生成新的肝細胞，新生的肝細胞承擔起病肝不能勝任的工作，從而明顯地改善患者的肝功能，猶如給患者移植了肝臟，治療效果十分明顯，因而被業界形象的稱之為軟肝活肝術。
二、「促肝細胞再生軟肝技術」功能和作用機理
1、促進肝細胞的再生
剌激肝細胞 DNA 的合成，促進肝細胞的再生。此作用機制有二：其一，促肝細胞再生因子對餌鈾ATP酶的抑制因子起抑製作用，可以改變膜離子運轉機制，致使細胞外Na+與細胞內H+交換，導致細胞內環境pH升高，同時細胞外Ca2+迅速XX細胞，因而激發細胞增殖，細胞內cAMP水平的增高，亦激活一些蛋白激酶，促進肝細胞合成；其二，促肝細胞再生因子活性基因與肝細胞膜上受體相互作用，從而啟動DNA合成。
肝炎患者血清TNF活性均顯著增加，並與病情輕重成正比。TNF 為G?桿菌引起中毒性休克的重要介質，能導致微循環障礙及DIC，引起毛細膽管炎或直接破壞肝細胞；而促肝細胞再生因子能抑制內毒素對TNF的誘生作用，從而抑制TNF活性，促進肝炎的康復。
3、增強機體的免疫能力
枯否氏細胞是肝內固有的巨噬細胞，它是穩定肝臟內環境的重要因素，這類細胞與類毒素血症、肝功能衰竭和肝外併發症的發生密切相關。該技術能通過激活肝臟枯否氏細胞功能，提高對內源性和外源性類毒素的消除，提升免疫，減少肝細胞的壞死。
促肝細胞再生因子能使受損肝臟攝取氨基酸的量顯著增加，為損傷肝髒的修復提供原料來源。該技術主要通過阻斷自由基的脂質過氧化作用，保護和促進線粒體的複製和增生及粗面內質網的變化，活躍肝細胞生物氧化功能和蛋白質合成，為肝臟再生和修復提供能量需要，起到保護肝髒的作用。
5、抑制和逆轉肝臟纖維化
促肝細胞再生因子作用於肝臟后，能促進肝細胞的再生，修復受損的肝組織結構，肝臟微循環功能得到較好的改善，故肝細胞變性壞死減少，纖維組織增生和肢原纖維形成相對減少。
6、營養肝細胞，促進肝臟微循環改善
含有的氨基酸和微量元素具有營養肝細胞的作用。
7、阻止肝細胞癌變
促肝細胞再生因子，能夠阻止肝纖維化形成與癌變，對肝癌細胞有誘導凋亡作用，同時能降低血清丙氨酸氨基轉移酶，阻斷肝炎慢性化。
8、效果持久、抗複發性好
促肝細胞再生因子具有持續分化和自我複製的特性，能夠在肝組織內不斷繁殖，生成新的肝細胞，直至肝臟功能全部恢復。
三、技術誕生背景
我國有病毒性肝炎及脂肪性、酒精性、藥物性、免疫性肝病等患者逾一億，部分患者會經歷肝炎、肝硬化、肝癌「三部曲」。其中，肝硬化（Liver cirrhosis）是由急慢性肝損傷所致的進行性肝病，包括酗酒、過度肥胖及肝炎病毒感染等都有可能引發肝硬化；這種疾病以肝細胞壞死、纖維組織增生和肝細胞結節狀再生等三者反覆交錯進行為特點，最終導致肝組織嚴重損壞並累及多系統，繼而出現肝性腦病、肝腹水、癌變等多種嚴重併發症，直接威脅患者生命。肝硬化早期經過積極防治，可以逆轉或不再進展，但晚期將嚴重影響患者生活質量，甚至危及生命。
中晚期肝硬化患者在臨床治療上一直以藥物及原位肝移植治療為主。前者因藥物難以或無法通過肝竇XX炎症區域（肝硬化患者都面臨肝竇血流量減少、物質交換功能極度降低或消失，導致藥物難以或無法通過肝竇XX炎症區域），導致效果不理想；後者因存在供肝奇缺、費用昂貴及術后免疫移植排斥反應等諸多難題，大大限制了肝移植的臨床應用。如何找到一種高效而又簡便的方法，成了世界醫學界急需解決的課題。
外科技術和影像技術的發展，為肝硬化的治療提供了一種嶄新的途徑——介入給葯。這一途徑雖解決了藥物入肝問題，但如何才能激活受損肝臟，讓其恢復正常的微循環？成了科學家們面臨的棘手問題。
我國肝硬化攻關課題組在國際最前沿的生物研究成果基礎上，對形成肝硬化的全過程進行了更深入細緻的研究，結合多學科（基因工程學、分子學、免疫學、再生醫學等）技術成功破譯了肝臟微循環障礙的發病機制及其解決方案，歷經22年的不懈努力，被世人寄予厚望的「促肝細胞再生軟肝技術」成功問世。
該技術經過8所軍、地醫院大量臨床證實，可有效地改善患者肝功能、減輕肝臟炎症及纖維化程度並降低肝組織中膠原纖維的表達，部分早期肝硬化患者的肝組織中假小葉消失（肝硬化逆轉），使失代償肝硬化患者5年生存率和生存質量顯著提高，在肝硬化防治領域作出了傑出的貢獻！
四、技術相關知識鏈接：
（一）肝臟微循環障礙的表現——肝臟由於在病毒、飲酒……等因素持續作用下，肝組織炎症和纖維化不斷加重，引起肝臟微循環（肝血竇）結構改變（形成假小葉），造成XX肝髒的門靜脈血流受阻，引發「門脈高壓症群」（門靜脈與上下腔靜脈系的血流障礙，會出現腹壁和食管靜脈擴張、脾臟腫大和脾功能亢進、肝功能失代償和腹水等症群），隨著病情的發展，當XX肝髒的肝動脈血流也受阻，可形成「肝梗死」， 肝細胞快速變性、壞死、肝臟縮小、病情加重，肝臟XX肝衰竭終末期。
注：肝硬化患者門靜脈血流受阻時，進不了肝髒的門靜脈血流會通過「交通支」（也叫「側枝循環」或靜脈叢）直接XX體循環，進而造成相應靜脈叢的「交通障礙」，導致不同的癥狀（如嘔血、便血、「海蛇頭」、脾大、腹水等）和併發症（如上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等）出現。
（二）肝臟微循環障礙的發病機制——肝硬化是各類慢性肝炎持續進展性發展，肝組織炎症和纖維化程度不斷加重而形成的結果。其中肝臟微循環障礙是該病重要外在的表現，其深層次的內在疾病機理如下：
當各種病因造成肝臟持續損傷時，肝星狀細胞（HSC）被激活（正常時處於靜止狀態），引起大量的細胞外間質（ECM）成分、總膠原量等增加、沉積在Disse腔間隙，導致肝竇內皮細胞上窗孔的數量和大小減少，甚至消失，形成瀰漫性屏障（稱為肝竇毛細血管化sinusoidcapillarization）。
這種瀰漫性屏障阻礙了肝細胞與血液循環間的物質交換（口服及靜脈給藥效果差的原因），造成肝細胞缺乏營養而壞死；其次，肝血竇內微血栓的形成，增加了肝內阻力，引起門靜脈受阻，更加重了肝內微循環障礙，進而造成肝細胞廣泛壞死及肝內纖維組織瀰漫增生，導致正常肝小葉結構破壞。
肝實質結構被破壞后，「側枝循環」的形成（約三分之一的肝血流分流），進一步加重肝細胞的營養障礙，肝內纖維、結締組織增生瀰漫進一步擴大化，並將殘存的肝小葉重新分割，形成假小葉，假小葉的肝細胞沒有正常的血流供應系統，可再發生壞死和纖維組織增生，進而逐漸變形、變硬、功能進一步減退，最終XX肝衰竭終末期。
（三）肝臟微循環障礙的病理學機制——①環氧合酶-2（COX-2）及血管內皮細胞生長因子（VEGF）的高表達提示肝血竇（微循環）的改變；②調寧蛋白（CaP）在肝硬化早期主要發揮收縮血管作用，加重肝內微循環（肝血竇）病理改變；③腫瘤壞死因子α（TNF-α）通過刺激血管內皮細胞產生凝血因子，形成微血栓，加重肝內微循環病理變化，肝細胞變性、壞死加重；④低氧誘導因子1α（HIF-1α）通過誘導肝內小血管生成（「側枝循環」形成），屬機體適應性變化，但不能改變假小葉形成后肝內微循環機構錯亂，更難於改善流入肝內血流的阻力。
（四）解決藥物入肝問題——肝硬化患者都面臨肝竇血流量減少、物質交換功能極度降低或消失，導致藥物難以或無法通過肝竇XX炎症區域，這是常規治療方法效果不理想的原因所在！課題組研製的「促肝細胞再生軟肝技術」很好的解決了這一難題——在超聲波的引導、定位下，將特定藥物和促肝細胞再生因子直接注入結構已異常的肝微循環區域，在病灶部位形成高血葯濃度，便於藥物直接滲透到肝血竇與肝細胞，達到快速消除炎症、修復受損肝組織，重新激活肝臟功能的目的。
（五）促肝細胞再生因子——促肝細胞再生因子是一類能促進人類及動物細胞再生的生物活性小分子物質，可促進細胞進行有絲分裂和生長。在臨床上，它們既能啟動肝損傷后的再生與修復，又能抑制某些肝癌細胞的生長。我國在此方面的研究和應用均處於世界領先水平。總的來說，促肝細胞生長因子具有特異的剌激肝細胞 DNA 合成增加，有絲分裂加速，從而使肝細胞再生能力增強，肝臟功能和臨床癥狀得到恢復和改善，以及激發機體的免疫狀態等作用。目前我國臨床上主要將其用於各種肝臟疾病的治療，如：重型肝炎、慢性活動性肝炎、肝硬化等。（引自《中國生物工程雜誌》2005）
注：不同的文獻資料中對此物質稱謂繁多，如肝細胞生長因子、促肝細胞生長因子、肝細胞剌激因子、促肝細胞生長素、肝細胞生長多膚、肝細胞素、肝細胞膚、肝再生剌激物質、肝細胞生成素、肝細胞增殖因子等，其英文名稱縮寫也各式各樣，如： HGF，HSS、ALR、HPN、HPfA、HPO、 H町等，事實上它們均指同一類物質。
五、臨床療效：
（一）採用「促肝細胞再生軟肝技術」治療前——肝硬化患者肝組織中鹼性成纖維細胞生長因子（bFGF）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、低氧誘導因子1α（HIF1α）、環氧合酶-2（COX-2）、調寧蛋白（CaP）及血管內皮細胞生長因子（VEGF）等表達顯著增加，肝組織內膠原纖維形成增加、增多，肝小葉內肝細胞索及肝血竇間的結構被破壞和扭曲，門靜脈流入肝組織困難，血流緩慢，有微血栓、微循環障礙形成，肝細胞與血液循環之間的物質交換受阻，導致口服及靜脈給藥效果均不理想。
注：「微血栓」的形成，是臨床「休克」發生機理，故肝血竇內微血栓的大量形成，可引起「肝休克」。
（二）採用「促肝細胞再生軟肝技術」治療后——可讓肝組織炎症及肝纖維化病理變化明顯減輕；Ⅳ型膠原的表達降低，肝臟微循環障礙程度改善，部分早期肝硬化患者不再有假小葉形成，患者臨床癥狀、肝功能均得到明顯改善，各期肝硬化患者生存質量提高，5年生存率較應用單純藥物（口服及靜脈給葯）或其它療法相比，生存率明顯升高。整體來說，該技術治療肝硬化風險小、效果好，處於國內肝硬化治療領域領先水平。
（三）在治療重型肝炎方面，經臨床應用單位驗證，早期應用該技術可將重型肝炎病死率從平均55% 降至35%。促肝細胞再生因子的應用使病人在大量肝細胞壞死的同時得以及時促進肝細胞再生，恢復肝細胞功能，度過肝衰竭危險期，從而提高搶救率。
（四）在治療慢性活動性肝炎方面，因其具有抗纖維化作用，對吞噬細胞、T細胞、NK 細胞有免疫促進作用，同時也能減少TNF得產生。這些作用對於治療慢性活動性肝炎均有顯著的促進作用。
注：臨床實踐還發現促肝細胞再生因子還具有多方面的生物效應，如用於腎缺血引起的腎損傷、預防腎功能衰喝；降低血糖；治療再生障礙性貧血。另外它對於某些腫瘤，如黑色素瘤也有抑製作用。
六、臨床操作：
根據病人的實際情況，將促進肝細胞再生因子、免疫調節、抗炎、抑制纖維增生等作用的藥物按科學配比，在B超引導、定位下，精確找到病變部位，直接注入藥物，從而達到提高療效、縮短治療周期的目的。
每周2次，6周為一療程，一般治療2－4個療程
七、「促肝細胞再生軟肝技術」治療肝硬化具有以下優勢：
（一）效果明顯：經「促肝細胞再生軟肝技術」治療4周后，大部分患者均出現食慾增進、腹脹減輕、體力恢復、併發症減少等改善情況；8-12周，健康的肝細胞數目不斷增加，關鍵性生化指標逐漸恢復；3-6個月，受損肝組織得到修復，患者體征可獲全面改善，步入康復階段。
（二）整體治療費用低：肝移植費用大約20-60萬元，而「促肝細胞再生軟肝技術」費用卻不及肝移植費用的十分之一，深受廣大患者歡迎。
（三）安全性好：「促肝細胞再生軟肝技術」實行可視化操作，保證了回輸的準確率，有效避免了栓塞的發生。其次，促肝細胞再生因子只作用於肝細胞，而且能高度適應不同肝髒的特點，從而達到最佳的治療效果。
（四）無副作用：直接輸注的特定藥物均經過特殊處理，不會給肝臟解毒增加額外負擔。
（五）微創、無痛苦：「促肝細胞再生軟肝技術」採用的是可視定位移植或輸注，微創，治療過程無痛苦（身體條件好的，做完后觀察數日即可出院）。
八、權威評論及臨床驗證
（一）這是治療肝硬化的新方法，是世界上最前沿、最熱門的醫療技術之一，它與傳統肝移植治療方法相比，不存在免疫排斥及倫理問題，這項技術風險小、痛苦少、費用低；其原理是將「促肝細胞再生因子」和特定的藥物相互結合，當移植或輸注到患者肝臟組織后，就像種入肝髒的「種子」，在肝臟微環境調節下「入鄉隨俗」地分化為肝細胞，從而明顯地改善了患者的肝功能，達到活肝、軟肝，重新激活肝臟功能的目的。給早期的肝硬化患者帶來治愈性的效果，對中晚期肝硬化患者則可控制病情發展，大大提高患者的生活質量。（中山大學附屬第三醫院許瑞雲教授談促肝細胞再生因子移植治療肝硬化）
（二）針對現有抗病毒藥物不能直接殺滅血液中及肝細胞內的病毒，只能抑制病毒複製的現狀，肝病研究領域專家都一致認為，對肝炎、肝硬化病人的治療，採用「促肝細胞再生軟肝技術」不僅能減少口服及靜脈給葯，且能阻止病情進一步發展，從而提高患者的臨床康復效果，是醫療科技在治療上的一大進展。（「促肝細胞再生軟肝技術」新聞發布會上專家學者們的共識）
（三）肝病專業權威期刊《實用肝臟病雜誌》發文聲稱：「促肝細胞再生軟肝技術」可有效改善代償期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能，減輕門脈高壓症，減輕肝纖維化程度，肝組織病理學改善率明顯提高。（2015年04期）
（四）俄研究人員利用這種治療方法對名肝硬化病人進行了臨床治療。結果表明，接受治療之後，這些病人的身體生化指數都恢復到了正常水平，肝硬化過程停止並且有些病人的肝硬化區域已經縮小。（《中國生物工程雜誌》報道）
（五）日前，我國肝硬化攻關課題組應用「促肝細胞再生軟肝技術」治療100例肝硬化患者，在臨床上均取得巨大成功。接受治療的患者年齡分別為不同的階段，最小的18歲，最大的72歲，治療效果隨著年齡的XX有所減弱，但總體情況都收到了預期效果。
此次臨床試驗的成功，不僅為眾多的肝硬化患者的肝臟健康帶來了希望，同時也大大的推動了醫學界肝硬化治療技術的向前發展，這對整個肝病治療領域有著十分重要的影響……