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Nature:揭示肺癌進化的關鍵步驟

来源:www.uuuwell.com  2020-2-7 00:10

   

  肺腺癌是一種侵襲性肺癌,大約占美國肺癌病例的40%。據認為,它是由良性的肺腺瘤產生的。

  如今,在一項新的研究中,來自美國麻省理工學院的研究人員在肺癌進化鑒定出一個重大的分子開關。當肺癌模式小鼠體內的肺腺瘤轉化為肺腺癌時,這個開關會處於開啟狀態。他們也發現阻斷這個開關會阻止肺腺瘤變得更具侵襲性。他們說,因此,干擾這個開關的藥物可能適合用於治療早期肺癌。相關研究結果於2017年5月10日在線發表在Nature期刊上,論文標題為「A Wnt-producing niche drives proliferative potential and progression in lung adenocarcinoma」。

  論文通信作者、麻省理工學院科赫綜合癌症研究所主任Tyler Jacks說,「當腫瘤由良性狀態轉化到惡性狀態時,理解激活的分子通路對治療產生重要的影響。這些發現也有助開發阻止或干擾晚期疾病產生的方法。」

  當肺腺瘤中的一小部分細胞開始變得像幹細胞時,這個開關就處於開啟狀態,從而允許它們無限制地產生新的癌細胞群體。

  論文第一作者、麻省理工學院科赫綜合癌症研究所博士后研究員TuomasTammela說,「它看來好像是這些幹細胞是腫瘤生長的發動機。它們被賦予非常強健的增殖潛力,它們產生其他的癌細胞,而且也產生更多的幹細胞樣細胞(stem-like cell)。」

  腫瘤幹細胞

  在這項研究中,這些研究人員發現著重關注一種被稱作Wnt的細胞信號通路的作用。這個通路通常在胚胎髮育期間處於活性狀態,不過它在一小群成體幹細胞(能夠產生特定的組織,如腸道內壁)中也是有活性的。

  Wnt通路的一個重大作用是維持細胞處於幹細胞樣狀態,因此這些研究人員猜測Wnt可能參與早期肺腺瘤變成肺腺癌時發生的快速增殖。

  這些研究人員以經過基因改造患上肺腺瘤的小鼠為研究對象探究了這個問題。這些小鼠通常會進展到肺腺癌。在這些小鼠體內,他們發現Wnt信號在肺腺瘤中是沒有活性的,但是在這個轉化期間,大約5%~10%的肺腺瘤細胞會激活Wnt通路。這些細胞隨後會無限制地產生新的癌細胞。

  此外,大約30%~40%的肺腺瘤細胞開始產生構建一種「微環境(niche)」的化學信號。這種微環境是維持細胞處於幹細胞樣狀態所必需的一種局部環境。

  Tammela說,「如果你從這種微環境中取出幹細胞,那麼它快速地喪失這種乾性(stem-ness)。你具有一種形成這種微環境的細胞類型,你然後才具有另一種接受這種微環境信號並且表現得像幹細胞那樣的細胞類型。」

  儘管在一些其他的癌症(包括結腸癌)中,已發現Wnt促進腫瘤形成,但是這項研究指出它在肺癌、可能在胰腺癌等其他癌症中發揮著一種新的作用。

  Tammela說,「這一發現的新穎之處在於這個通路不是腫瘤促進物,但是它修飾這些癌細胞的特徵。它定性地改變癌細胞的表現方式。」

  靶向Wnt

  當這些研究人員讓這些小鼠服用一種干擾Wnt蛋白的藥物(一種Wnt抑製劑)時,他們發現它們的肺腺瘤停止生長,而且它們的生存期增加了50%。再者,當這些經過治療的腫瘤細胞移植到另一種動物體內時,它們都不能夠產生新的腫瘤。

  這些研究人員也分析了人肺腺癌樣品,結果發現70%的樣品存在Wnt激活,而且80%的樣品具有激活Wnt活性的微環境細胞。他們說,這些發現提示著在早期肺癌病人體內測試Wnt抑製劑可能是值得的。

  這些研究人員也正在開發以更加靶向的方式運送Wnt抑製劑的方法以便避免這些藥物帶來的一些副作用。另一種可能避免副作用的方法是開發更加特異性的僅靶向在肺腺癌中有活性的Wnt蛋白的抑製劑。他們在這項研究中使用的這種抑製劑靶向所有的19種Wnt蛋白,而且它如今用於治療其他癌症的臨床試驗中。

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