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胰島素原裝好還是轉基因好

来源:www.uuuwell.com  2020-2-16 13:10

   

  胰島素的發現,是人類在糖尿病治療領域取得的突破性進展。

  在此之前,糖尿病還是一種不治之症,正不由分說地剝奪著患者健康與生命。除了主張嚴格限食,醫生對此束手無策,不少患者甚至死於限食帶來的嚴重營養不良

  一、「純天然」:動物胰島素

  轉機發生在1921年,加拿大醫生Banting和他的助手Best從狗的胰腺中提取胰島素,次年成功應用於糖尿病患者,取得「肉白骨、起死人」般的神奇療效,整個醫學為之轟動。

  1923年,Banting被授予諾貝爾生理學或醫學獎,從發明到獲獎,時間不到兩年,創造了諾獎史上「前無古人、後無來者」的最短記錄。

  當時,胰島素都是從豬、牛等家畜的胰腺中提取而得,可謂「純天然綠色藥物」。

  但是,每噸動物胰腺中能提取的胰島素不到5克,產量太低,價格昂貴,遠不能滿足廣大糖尿病患者的用藥需求。

  另外,與人胰島素相比,動物胰島素在氨基酸組成和結構上存在細微差別。作為一種外來異體物質,會受到人體免疫系統的排斥,造成藥物抵抗、效價降低。

  再加之提純工藝水平有限,難免摻入雜質,可能導致部分患者出現過敏反應,甚至引起動物傳媒感染。

  二、「轉基因」:生物合成人胰島素

  如何得到與人類自身一致的人胰島素?如何批量、廉價的生產胰島素?為了解決這些難題,科學家一直進行著不懈努力。

  1955年,美國化學家Sange通過「敲碎」胰島素、並對「碎片」進行分析鑒定,終於搞清楚胰島素的氨基酸排列順序,他也因此獲得1958年度的諾貝爾化學獎。

  1965年,中國科學家在世界上首次合成了具有生物活性的牛胰島素,開啟了人工合成胰島素的新紀元。

  到了上世紀80年代初,丹麥、德國等國的葯企已開始市場化批量生產人胰島素。

  但是,這種通過化學合成法得到的人胰島素,由於成本很高,葯源依然匱乏,價格仍居高不下。直到上世紀80年代基因重組技術的成熟,難題這才得到圓滿解決。

  辦法就是「轉基因」。

  將人類胰島素基因植入到細菌的基因中,如大腸桿菌酵母菌,然後大量繁殖細菌,收集細菌所分泌的「人胰島素」。

  由於細菌的繁殖呈指數級增長,一個轉基因細菌在短短幾小時后就能產生上百萬的後代,這意味著人們能夠以很低的成本獲得幾乎無限量的人胰島素。

  三、「再加工」:人胰島素類似物

  胰島素合成方式上的重大飛躍,惠及了數以億計的糖尿病患者。而且,科技的發展從未停下腳步。

  上世紀末,科學家通過改變人胰島素的氨基酸序列和結構,研製出能更好模仿人體生理胰島素分泌特點的「胰島素類似物」,這也被稱為繼動物胰島素、生物合成人胰島素之後的「第三代胰島素」。

  也許有人會覺得奇怪,為什麼對人類自己的胰島素還要進行再加工?胰島素類似物怎麼會比我們的「原裝」胰島素更適應人?

  這要從胰島素的分泌模式說起。

  1. 超短效胰島素

  生理狀態下,為了應對進餐后的血糖升高,人體的胰腺會立刻分泌胰島素XX血液,即時發揮降糖作用。而皮下注XX胰島素與之相比,會有一個延遲的時間差

  具體說來,胰島素經皮下注XX后,開始是以六聚體的形式存在,逐漸解離為二聚體單體,在組織間隙中擴散,最後XX血液發揮生理作用。

  從注XX到起效,整個過程大約需要30分鐘。這就要求糖尿病患者在進餐前半小時提前注XX胰島素,否則,胰島素就無法在正確時間和地點發揮降糖效應

  這就好比千辛萬苦修築防洪堤壩,而洪峰卻在人們嚴防死守地點的上游早早到達,結果很容易造成潰壩,良田化為澤國。不僅餐后血糖明顯升高,更為嚴重的是,在另一個時間點又會誘發低血糖的發生。

  提前注XX胰島素,遠不是聽上去那麼簡單。打針之後到進餐,每次掐准30分鐘並非易事,尤其是在焦急、繁忙狀態或旅行、赴宴等外出場合。

  而對於一些老年人、心不在焉或粗心的職場人,有時在進餐前甚至壓根記不起自己有沒有提前打過胰島素,這給疾病控制帶來嚴重隱患。

  上世紀90年代,科學家們終於找到了解決辦法:在保留胰島素活性的基礎上,通過改變氨基酸組成和空間結構,促進胰島素的解聚和吸收,實現注XX后快速起效。

  例如,將人胰島素的B28位脯氨酸和B29位賴氨酸調換位置,所得到的產物「賴脯胰島素」,能夠減少單體間的非極性接觸,改變了人胰島素的自發聚合特性,從而易於解離。

  又如,將人胰島素B28位脯氨酸由門冬氨酸代替,得到新產物「門冬胰島素」,能夠利用電荷的排斥作用阻止胰島素單體或二聚體的自我聚集,同樣起到迅速吸收的目的。

  再如,將人胰島素B29位賴氨酸由谷氨酸代替,得到的新產物「谷賴胰島素」,也能誘導胰島素單體間的靜電排斥,加速吸收。

  簡而言之,這些新型超短效胰島素,吸收和起效時間更快,患者不再受到「提前30分鐘」的制約,使用胰島素更加靈活方便,大大減少了漏用或重複用藥的潛在風險。

  2. 超長效胰島素

  光有超短效還不夠,胰島素類似物還有另一個完全相反的發展方向:超長效。

  還是從胰島素分泌模式說起。

  我們的胰腺並非僅僅在進餐時才分泌胰島素,而是全天候保持著脈衝式分泌的工作狀態,這種持續、非進餐時的胰島素分泌被稱為基礎胰島素,對穩定血糖意義重大。

  而動物或常規人胰島素經皮下注XX后,作用持續時間很短,除非使用超級武器「胰島素泵」,否則根本無法模擬這一生理分泌特點。

  早在動物胰島素時代,科學家們就在嘗試解決這個問題。

  比如預先將胰島素與魚精蛋白結合,使其在皮下注XX后緩慢分解,逐漸發揮生物效應,延長作用持續時間。但是,經過這樣處理的胰島素存在明顯的藥效高峰和波谷,而且生物利用度變異較大,容易引起血糖的上下波動。

  超長效胰島素類似物的發明很好地解決了這個問題。

  例如,通過甘氨酸代替人胰島素的A21位門冬氨酸,並在B鏈末端增加兩個精氨酸,所得到的「甘精胰島素」,能在皮下形成細小的微沉澱,使得吸收延遲,有效作用呈平坦直線。

  又如,在人胰島素B29位連接了一個14碳遊離脂肪酸,同時去掉B30位氨基酸,所得到的「地特胰島素」可以和循環中的白蛋白可逆性結合,穩定發揮作用。

  再如,去除人胰島素B30位氨基酸,在B29位賴氨酸連接一個16碳脂肪二酸側鏈,所得到的「德谷胰島素」會在皮下形成可溶性多六聚體鏈,實現超長與無峰的葯代動力學特點。

  簡單說來,就是通過對人胰島素的加工和修飾,使其穩定、緩慢發揮作用,從而實現「打一針,管一天」的治療效果。並且和既往的精蛋白結合胰島素相比,具有作用時間更長、療效更穩定的優點。

  四、如何評價這三代胰島素

  胰島素的發現和應用,肇始於「一代」動物胰島素,而濫觴于「二代」生物合成人胰島素。

  前者橫空出世,開創了糖尿病藥物治療的新時代;後者克服了前者的免疫原性、過敏性、低效價等一系列缺點,並借助基因重組技術實現巨量產能,使胰島素的普及應用成為可能。

  「三代」超短效/超長效人胰島素類似物,更好地模擬了生理胰島素分泌模式,使用藥更加方便、安全,糖尿病患者有望實現更平穩的血糖控制、更小的低血糖風險、和更低的糖尿病併發症發生率。

  目前,已罕能見到動物胰島素的身影,它已圓滿完成自己的歷史使命,悄然退場。

  但是,對於胰島素類似物是否能全面取代人胰島素,醫生們卻有不同的觀點

  無論是從患者用藥體驗,還是從臨床效果來看,胰島素類似物都取得了更好的成績。但是,決定一種「新型」藥物去留的,並不僅僅看眼下療效,仍需要更長的應用時間,和更多的用藥經驗總結。

  例如,作為超長效胰島素傑出代表的甘精胰島素,就曾引發人們對其「導致腫瘤發生風險升高」的質疑,雖然這一指控已被更多調查研究所否定,但人們骨子裡對新藥物的擔心卻沒那麼快煙消雲散。

  至少在當下,生物合成人胰島素仍擁有最為豐富的循證醫學證據和臨床使用經驗,另外還有個突出優點:便宜。

  對於已習慣提前注XX、血糖控制良好的糖尿病患者,當然沒有必要停止現有治療方案,而非去換用一種昂貴得多的藥物。就像沒必要硬拉著一個習慣喝豆花、啃大蒜的老農,去西餐廳品咖啡、嘗芝士,還美其名曰:「潮流呦」。

  而對另一部分人群,比如高齡、有心血管疾病史、容易發生低血糖的患者,如果經濟承受能力不成問題,選用胰島素類似物顯然更加有效、安全。

  五、總結

  醫學問題往往並不局限於純粹的醫學範疇,「只愛嘗新,一味排舊」和「衣不如新,葯不如故」 是對待藥物的兩個極端態度

  就像在一個公司里,新人有新人的朝氣,舊人有舊人的可靠,二者不可偏廢,把誰放在什麼樣的崗位最合適,這才是管理者應有的智慧。

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