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二甲雙胍抗糖60余年,JAMA總結了這款神葯的臨床工作表現!

来源:www.uuuwell.com  2020-11-21 10:04

   

  作者 | 鯨魚

  來源 | 醫學內分泌頻道

  世界上沒有神葯,如果有,那可能是二甲雙胍

  2017年,時值二甲雙胍誕生60周年,歐洲糖尿病學會(EASD)在官方會刊Diabetologia上一口氣連發12篇綜述為其「慶生」[1],細數了從一棵草、到一顆葯的逆襲之路。老驥伏櫪,志在千里,二甲雙胍六十歲之後繼續奮發圖像,除了降血糖之外的種種應用依舊不斷被發現,「神葯」的聲名漸隆。時間到了2019年4月,這次輪到了JAMA來談二甲雙胍了。

  JAMA此次刊發的文章[2]首先介紹了二甲雙胍的歷史,隨後回顧了其在作用機制、臨床應用及安全性方面的進展,最後重點介紹了二甲雙胍在具體應用時的起始方案、使用障礙和替代方案,更新了人們對於二甲雙胍的認知

  二甲雙胍是2型糖尿病的一線治療藥物,也是世界上最常用的治療藥物之一,既可單獨使用,也可與胰島素或其他降糖葯聯合使用。二甲雙胍屬於雙胍類藥物,來源於山羊豆/法國丁香(Galega officinalis),自20世紀50年代以來就廣泛應用與糖尿病的治療之中[3,4]。與二甲雙胍一同出現的其他的兩種雙胍類藥物由於容易引起乳酸性酸中毒,目前已經退出了臨床。當年,二甲雙胍也曾受到連累,一度被從美國市場撤下,但隨後被證明能安全有效地降低血糖水平,因此又在1995年被重新引入。

  為了使二甲雙胍達到最佳的效果,需要明確了解其療效劑量、安全性和可用的替代方案。

  1作用機制

  在動物和人類中的研究表明,二甲雙胍主要通過阻斷肝臟線粒體氧化還原過程來抑製糖異生,從而起到降糖的作用。然而,人們尚未完全了解二甲雙胍的起效原理,這一藥物的作用機制可能是多方面的,比如二甲雙胍被證明具有胰島素增敏作用,還可能通過多種機製作用於腸腔。

  2臨床應用

  二甲雙胍主要用於2型糖尿病患者降低血糖,同時不會引起低血糖或體重增加[5,6],其使用得到了臨床試驗的支持。在新診斷患者的強化血糖控制以及標準血糖控制研究中發現,使用二甲雙胍的超重患者,與傳統的飲食治療相比,其心肌梗死發生絕對風險降低7%(P = 0 .01),死亡絕對風險降低7.1%(P = 0.01)[7]。

  上述研究[7]的樣本量較小且研究開展的時間較早,在1977-1991年間產生的證據被認為與當前的臨床現狀不大相符,因此二甲雙胍與心血管疾病以及死亡風險降低的關係被認為證據支持較弱。此外,在該研究中還包括了已經開始服用磺脲類藥物的亞組,在隨機接受二甲雙胍強化治療之後,發現二甲雙胍組的絕對死亡風險增加11.2%(P = 0.04),不過作者認為這一發現的偶然性因素更大。

  進一步的薈萃分析和其他小型研究總體上並沒有發現二甲雙胍會增加患者的死亡風險,但仍需要進一步的大型臨床試驗,以證明患者能夠從中獲益[7,8]。在糖尿病前期的高風險患者中,二甲雙胍降低了這一人群患糖尿病的風險,其絕對風險降低了7.2%(P < 0.001)並且還能適當減輕體重[9]。

  此外,還有(較弱的)證據支持二甲雙胍可治療多囊卵巢綜合征(PCOS)和妊娠期糖尿病[10],但尚無臨床證據支持二甲雙胍的其他用途,比如預防癌症延緩衰老等。

  3安全性

  60年來,臨床經驗和研究數據幾乎沒有發現二甲雙胍有明顯的心、肝、腎等安全問題。最主要的安全問題可能是二甲雙胍引起的乳酸增加,似乎會導致乳酸酸中毒。因此對於有乳酸性酸中毒風險因素的患者,如肝功能損害心力衰竭慢性腎臟(CKD)等,不鼓勵/建議使用二甲雙胍。不過,臨床經驗顯示,只有一小撮嚴重肝、心或腎功能不全的患者使用二甲雙胍才會有危險[5,11]。

  3禁忌症注意事項

  美國食品藥品管理局(FDA)最近更新了對二甲雙胍在CKD患者中使用禁忌。現在認為,腎小球濾過率(eGFR)在45~60 mL/min 的患者中能夠以二甲雙胍起始治療;eGFR在30~45 mL/min 的患者,只要密切監測腎功能,就能繼續使用二甲雙胍。注意,當eGFR低於30 mL/min 時,二甲雙胍仍然是這些患者的禁忌症[3]。嚴重的CKD患者可能會由於腎臟清除二甲雙胍的能力不足,導致血葯濃度過高,出現乳酸性酸中毒,但二甲雙胍本身並不具有毒性

  FDA標籤強調,在為急性心力衰竭患者開具二甲雙胍處方時應當謹慎,「尤其是在伴有低灌注低氧血症的患者中」;對於穩定代償期心力衰竭以及終末器官灌注足夠的患者中,使用二甲雙胍似乎是安全的。FDA標籤二甲雙胍可能導致「乳酸清除受損」也引起了人們對二甲雙胍相關肝功能衰竭擔憂。不過,在患有慢性肝病,但肝功能保持穩定的患者中,沒有證據表明二甲雙胍會增加肝功能衰竭的風險[11]。

  由於造影劑可能會損害腎功能,FDA標籤建議在eGFR低於30 mL/min、有心力衰竭病史、肝功能衰竭或任何使用動脈內造影劑的患者使用碘造影劑之前停用一段時間的二甲雙胍。

  4其他使用障礙

  多達25%的患者在使用二甲雙胍期間或會產生不良反應,不良反應主要集中在腹瀉噁心。有限的證據表明,以500 mg/d的劑量起始,緩慢增量並選擇長效緩釋製劑可以減輕胃腸道不良反應[12]。由於二甲雙胍的降糖作用依賴於劑量,同時臨床試驗的證據表明用藥劑量可以達到2550 mg/d[7],因此在患者可以耐受的情況下,二甲雙胍的劑量可以增加到2000 mg/d。如果用藥期間出現不良反應,醫患應該共同尋找不良反應和降糖效果之間的平衡點。

  二甲雙胍使用的其他障礙還包括藥物的大小、藥物的氣味,偶爾還會收到費用的限制。對於臨床醫生而言,藥物製劑的問題雖然難以解決,但藥物的成本不應成為合理用藥的障礙,因為患者自費購買1個月的緩釋二甲雙胍,只需4.4美元(約合人民幣29.5元)[6]。

  5替代方案

  近來出現的新型藥物或可被考慮用作一線降糖藥物的替代選擇。二甲雙胍心血管益處的主要依據來自於近30年前進行的一項臨床試驗的研究結果,而相比之下鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑製劑胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑的安全性和心血管益處則已經得到了大型臨床試驗證據支持[6]。這些藥物在減輕體重的同時,低血糖事件風險更低,因此它們能與二甲雙胍優勢互補

  然而,SGLT-2抑製劑和GLP-1受體激動劑等新型藥物主要是在已確診患有心血管疾病、同時已經開始服用二甲雙胍的患者中開展的研究,目前暫無強研究證據支撐這些新葯是否能為「從未用過任何藥物」或為「心血管風險較低/無」的患者帶來明顯獲益。此外,這2類藥物上市時間較短,目前尚不清楚其長期安全性,懸而未決的問題包括:SGLT-2抑製劑使用期間血糖正常的糖尿病酮症酸中毒以及截肢風險、GLP-1激動劑使用期間的急性胰腺炎。相比之下,二甲雙胍具有長達數十年的臨床安全使用經驗,兩項大型臨床試驗中的安全性數據顯示,隨訪時使用已經達到10年以上[7,9]。

  各國指南仍更青睞二甲雙胍作為大多數患者的一線藥物,因為二甲雙胍比新葯具有安全、有效和顯著的成本優勢[4,5]。對於二甲雙胍禁忌或不可耐受的患者,可以考慮使用SGLT-2抑製劑或GLP-1受體激動劑,但應注意個性化治療方案。對於不能使用二甲雙胍,但也無法負擔高昂治療費用的患者而言,磺脲類藥物仍然是重要選擇之一。

  總 結

  二甲雙胍對於大多數患者而言仍然是2型糖尿病的一線藥物治療手段。雖然治療的不良反應很常見,但可以通過仔細的劑量滴定、與患者的良好溝通以及長效緩釋製劑來減輕。二甲雙胍和其他替代用藥方案相比最主要的優勢在於其令人確信的安全數據和較低的用藥成本。

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