再添新據：化療可增加免疫治療敏感性！

　　背景

　　PD-1阻斷治療轉移性三陰乳腺癌有效率僅為5%（PD-L1陽性患者為19-23%），急需找到改變腫瘤微環境而增加PD-1阻斷免疫治療敏感性的策略，臨床前研究發現化療和放療可以改變機體免疫特性。

　　當PD-1/PD-L1通路抑製劑在在其他腫瘤如火如荼開展時，乳腺癌免疫檢查點抑製劑相關研究屈指可數，僅限於預后較差的三陰乳腺癌。既往臨床前研究發現放療和化療可以改變腫瘤微環境，誘導局部腫瘤細胞效應性T細胞浸潤。特別是放療（大分割或常規分割），在肺癌動物實驗和臨床研究都觀察到可以改變腫瘤免疫微環境，增加治療反應。該研究旨在尋找增加三陰乳腺癌免疫治療反應的治療策略。

　　TONIC（NCT02499367）研究是荷蘭腫瘤研究中心分子和免疫中心開展的二期臨床研究，旨在探討誘導最有益於PD-1抑製劑發揮療效的腫瘤微環境治療方案 (大分割放療或低劑量 CTX， 順鉑，多柔吡星化療)。

　　方法

　　該研究共納入三陰乳腺癌患者66人，隨機分為對照等待組（n=12），大分割放療組（n=12，8×3Gy），不同化療組：CTX(n=12 50mg/日，口服)， 順鉑（n=13，40mg×2.iv），多柔吡星（n=17，15mg×2.iv），兩周后給予抗PD-1抗體nivolumab治療1年，除非因腫瘤進展或毒XX停用。

　　結果

　　所有患者客觀緩解率為20%（iRECIST標準），主要緩解患者為表柔比星（35%）和順鉑組（23%），而其他組緩解率分別為：觀察組（17%），放療組（8%），CTX組（8%）。所有患者中位PFS為1.3月，免疫治療一線ORR 33% vs 二線及以後15%（p=0.15）。和治療無反應的患者相比，治療有效的患者腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）、免疫細胞PD-L1（研究者筆誤，可能為腫瘤細胞）及CD8表達水平顯著升高，同時發現反應組血清腫瘤標誌物濃度（CA-153，CEA）較無反應組低。

　　多因素分析發現：CA153濃度和治療反應呈相關性，而LDH，C反應蛋白，中性粒細胞，中性粒細胞/淋巴細胞比例，嗜酸性粒細胞，12個和CD8+T/自然殺傷細胞相關細胞因子和治療反應性無關，沒有觀察到BRCA1/2 mutations（共6例）和治療反應的關係。研究者採用NanoString IO 360 Panel進一步對錶柔比星和順鉑誘導組免疫相關基因（PD1/PD-L1，殺傷T細胞通路）信號通路進行深入研究。表柔比星可誘導JAKCSTAT / TNF-α信號通路參與免疫調節。

　　討論

　　結果提示：阿霉素和鉑類作用較優，而大分割放療，CTX未觀察到明顯的作用，研究者認為該實驗不能否認放療在該方面的作用。該研究納入的病例數有限，部分患者為多線治療后，對研究的結果可能會產生影響。觀察的指標主要集中在腫瘤局部的淋巴細胞浸潤，TCR克隆，CD8+T細胞，以及腫瘤細胞PD-L1表達水平等經典標誌物。同時分析了12個和CD8+T/自然殺傷細胞相關細胞因子，但沒有新的發現。細胞因子種類繁多，在免疫調節的作用錯綜複雜，在研究中很難得到promising的數據。

　　研究者進一步採用NanoString IO 360 Panel分析治療有反應和無反應患者之間的免疫通路的差異，這種廣譜篩選方法為提高高水平學術論文的完整性意義重大，但數據分析過程複雜，具有借鑒和參考意義。該研究沒有納入三陰乳腺癌一線化療藥物紫杉醇，可能和91%患者之前使用過紫杉醇有關，因此可能是免疫治療的較好伴侶白蛋白結合型紫杉醇誘導方案值得進一步研究。

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