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又流產了?可能是這個原因……

来源:www.uuuwell.com  2020-11-21 10:46

   

  複發流產(RSA)是指連續發生2次或2次以上的自然流產,對於很多女性朋友來說就像是越滅越旺的火,越是小心翼翼,它越是步步緊逼。對於這個困擾,上海第一婦嬰保健院副院長金莉萍教授,在2019「紅房子論壇」上為我們帶來了關於《複發性流產患者血栓前狀態診斷處理》。

  為什麼會發生複發性流產?

  原因很複雜,包括染色體因素解剖因素、分泌因素、感染因素、血栓前狀態、免疫因素、男性因素以及環境因素等,其中血栓前狀態大概占所有因素的18%。

  什麼是血栓前狀態PTS?

  所謂PTS,是指血液中的成分發生某些病理生理變化,使得血液變成高凝狀態,從而易於形成血栓。如果全身的血流紊亂,那麼也會導致全身血管血栓形成

  如果發生在妊娠期間,則會導致胎盤部位的血栓形成,甚至形成多發性胎盤梗死灶,使胎盤組織的血液供應量下降,胚胎缺血缺氧,增加複發性流產、胎死XX、子癇前期等不良妊娠結局的危險性。

  血栓前狀態主要可以分為遺傳性和獲得性兩類,分別了解它們的病因有助於我們更好的診斷和處理。

  一、遺傳性血栓前狀態的病因

  1.抗凝蛋白缺陷

  蛋白C (PC)、蛋白S(PS)和抗凝血酶III (AT-III)是機體內三大生理抗凝蛋白,參與保持體內凝血、抗凝和纖溶系統動態平衡。PC、PS和AT-III缺陷均為常染色體顯性遺傳病。有研究發現在漢族血栓性疾病患者中,這三種抗凝蛋白缺乏發生率約占30%-55%,且以PC和PS缺乏最常見。

  流產風險

  在RSA患者中, PS活性降低的病因構成比為23.66%, PC活性降低為1.10%, AT-III活性降低為2.16% 。薈萃分析,發現蛋白S缺陷與RSA相關, PS缺陷可使晚期流產的風險增加7倍,發生RSA的風險增加15倍。

  2.凝血因子V 突變

  1994年Bertina等首次報道FV基因突變。FV基因位於染色體1q21-25,該突變為常染色體顯性遺傳。FVL突變占遺傳性PTS病因的40%-50%,為遺傳性PTS最常見的病因。國內一項FVL突變的群體遺傳學研究表明, FVL突變基因頻率在中國為0.18%。

  流產風險

  已報道,對RSA患者的病因分析研究發現血栓前狀態的病因構成比為20%,其中FV活性升高發生率為16.49%。大規模隊列研究指出, FVL突變可增加原因不明流產的發生風險。多項研究均表明FVL突變與RSA的發生密切相關,近年也有研究表明FVL突變與其他不良妊娠結局,如子癇前期、胎兒宮內生長發育受限和胎盤早剝存在相關性,但尚存在爭議。

  3. 遺傳性高同型半胱胺血症

  高同型半胱氨酸血症是PTS的獨立危險因素,可導致血管內皮細胞損傷,引起胎盤部位或XX螺旋動脈血栓形成,導致胎兒血供不足,嚴重者可導致流產。已報道,在原因不明RSA患者中,患有遺傳性高同型半胱胺酸血症者占30%,仁濟醫院的研究顯示,同型半胱氨酸水平升高者僅占1.10%,在血栓前狀態患者中占3.58%,低於國外文獻報告,可能與人種的差異有關。

  4.凝血酶原基因突變

  凝血酶原基因位於染色體11p11-q12,1996年,荷蘭Poort等首次發現凝血酶原基因G20210A突變,可使血漿凝血酶原水平升高,為常染色體顯性遺傳。

  現有國內研究提示,凝血酶原基因G20210A突變在我國罕見。而大規模隊列研究顯示,G20210A可增加原因不明流產的發生。也有研究表明該突變可使血栓栓塞的危險性增加3倍,流產風險增加2-3倍。

  5. 纖溶酶原激活物的抑製劑-1(PAI-1)升高

  血漿PAI-1濃度升高,使纖溶酶原轉化為纖溶酶減少,引起血循環中纖維蛋白和纖維蛋白原積聚,血液高凝,血栓形成。

  有研究表明, PAI-1水平與4G5G基因多態存在相關性。 4G5G等位基因促進PAI-1基因的轉錄,使PAI-1生成增多。薈萃分析,結果表明PAl-1 4G/5G多態性可增加RSA的危險性。

  6.脂蛋白a(LPa)

  近年研究發現,高濃度的LPa可減少細胞轉運過程中膜聯蛋白A5與細胞膜結合,從而抑制PS分泌到細胞外,促進血栓形成,膜聯蛋白A5變異可使自然流產的風險增加2倍。國外有研究報道,認為LPa為RSA的獨立危險因素。國內研究報道,LPa與早期流產無相關性,但與中晚期流產相關。

  7.凝血因子異常

  如凝血因子XIII缺乏、凝血因子XII缺陷等也是PTS的重要原因。已有研究顯示,凝血因子ⅩⅢ缺乏增加流產的風險。凝血因子Ⅷ升高與RSA相關,但目前RSA與凝血因子XII缺乏的關係尚無定論。

  二、獲得性血栓前狀態的病因

  1.抗磷脂綜合征(APS)

  APS最早發現于1952年,約70%的APS患者是女性,好發於育齡期。是以體內產生大量的抗磷脂抗體(APL) ,包括抗心磷脂抗體(ACA)、抗β2糖蛋白1抗體(β2GP1) 、狼瘡抗凝物(LA)為主要特徵,臨床表現包括動靜脈血栓形成、病理妊娠、血小板計數減少等。抗磷脂綜合征是RSA重要且可以治療的病因之一,臨床上有5%-20%的RSA患者可檢出抗磷脂抗體,其中未經治療者再次妊娠的活產率將降低至10%。

  2.抗磷脂綜合征的分類:

  臨床上根據有無合併其他自身免疫性疾病或者發病輕重,將APS分為:

  1、原發性抗磷脂綜合征(PAPS);

  2、繼發性抗磷脂綜合征(SAPS);

  3、惡性抗磷脂綜合征(CAPS)。

  3.APS 診斷標準

  4.合併APS的RSA治療原則

  目前研究證實,APS引起不良妊娠結局的最明確機制是:母胎界面的血栓形成,因此伴有APS的RSA患者的核心治療措施是抗凝和抗血小板治療。首選低分子肝素單獨或聯合阿司匹林抗凝治療,必要時需加用免疫抑製劑可進一步減少妊娠不良結局的發生。

  在治療過程中要注意監測功能血小板計數凝血功能及纖溶指標,定期複查APL情況,胚胎髮育良好且APL連續3次陰性時方可考慮停葯。

  5.合併APS的複發性流產――低分子肝素應用

  抗磷脂抗體陽性患者:

  a.對於既往無自然流產史或僅有1次小於妊娠10周自然流產者,可單獨使用劑量阿司匹林,不建議使用低分子肝素(LMWH) ;

  b.對RSA或既往有大於妊娠10周自然流產者、胎死宮內、有子癇前期,FGR等胎盤功能不全病史者,應聯合使用LDA (低劑量阿司匹林)和LMWH,建議給予預防劑量LMWH,持續整個孕期(分娩前24-48h停葯),分娩后12-24小時繼續給葯至少至產後2周,期間可根據D二聚體水平調節LMWH用量。

  對於既往有動靜脈血栓史的APS孕婦,在妊娠期應給予LDA (低劑量阿司匹林)和LMWH,建議給予治療劑量的LMWH,分娩后12-24小時繼續給葯至少至產後6周。

  PAPS可不使用皮質激素免疫抑制,建議在沒有臨床禁忌的情況下使用羥基氯喹治療。

  SAPS患者LMWH使用方案與PAPS相同,但同時要根據原發病情聯合使用皮質激素、免疫抑製劑。

  妊娠期間發生靜脈血栓的合併APS RSA患者,建議使用治療劑量LMWH,並與血管外科共同管理,給葯至少至產後6-12周,並根據血栓情況決定LMWH使用時間

  建議給葯時機為計劃受孕當月月經乾淨開始,確定妊娠後繼續使用,如未妊娠則停止給葯,重複下一周期,如連續計劃受孕3個周期未妊娠,則需進一步檢查排除不孕的原因。

  6.低分子肝素LMMH使用劑量

  預防劑量:如那屈肝素鈣注XX液2850IU (0.3ml)皮下注XX,每日1次,或達肝素鈉注XX液5000IU皮下注XX,每日1次,或依諾肝素鈉注液4000AxalU(0.4ml)皮下注XX,每日1次。

  治療劑量:如那屈肝素鈣注XX液0.1ml / 10kg,(950U / 10kg)皮下注XX,每12小時1次,或達肝素鈉注XX液100U / kg皮下注XX,每日2次,或依諾肝素鈉注XX液100AxalU/kg皮下注XX,每日2次。

  7.合併APS的RSA――免疫抑製劑應用

  既往反覆血栓史的APS患者,抗凝抗血小板方案聯用羥氯喹(0.2-0.4毫克/日,可分二次服用)。

  既往血栓史(尤其曾有腦血管意外) ,LA、ACA、抗Bβ2-GP1抗體合併陽性的APS患者,可考慮在孕早期再加用小劑量糖皮質激素(如強的松≤10毫克/日)。

  若羥氯隆及小劑量糖皮質激素聯用抗凝抗血小板治療仍無效的APS患者,需考慮靜脈用免疫球蛋白(400毫克/千克/日,連續輸注3-5日)和血漿置換等治療。

  三:血栓前狀態篩查

  1、常用於血栓前狀態的檢測指標包括:

  凝血功能檢測:

  凝血酶原時間(PT) 、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT) 、纖維蛋白原(Fg) 、D-二聚體、血小板聚集功能(PagT) 、纖維蛋白降解產物(FDP)、同型半胱氨酸等。

  自身免疫抗體檢測:

  抗心磷脂抗體(ACA) 、抗β2糖蛋白1抗體(β2GP1) 、狼瘡抗凝物(LA)等等。

  此外,有條件的醫療機構還可以進行蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III 血栓彈力圖、XII因子等血栓前狀態標誌物的檢測。

  2、處理原則

  治療血栓前狀態的方法是抗凝和抗血小板治療,首選低分子肝素單獨或聯合同阿斯匹林用藥,必要時需加用免疫抑製劑。在治療過程中要注意監測肝功能、血小板計數、凝血功能及纖溶指標等。

  除以上抗凝治療之外,對於獲得性高同型半胱氨酸血症者,需要補充葉酸維生素B12。

  血栓前狀態相關的異常指標恢復正常即可停葯,停葯后定期複查血栓前狀態的相關指標,同時監測胎兒生長發育情況,如有異常需考慮重新開始用藥。

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