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籃子實驗帶來抗癌新生機:難治性腫瘤迎來新方案,生存期大幅提高

来源:www.uuuwell.com  2020-8-27 22:02

   

莎翁在他的文章中有這樣一句話:期望常現,總在心灰意冷之時。

把它套用到腫瘤患者頭上,真的是再恰當不過了。

罹患癌症固然不幸,但近幾年來的腫瘤治療手段不斷革新,各類突破性的靶向藥物,以及PD-1免疫治療藥物想必不需要我們再做贅述。

但是在治療中,總有幾位「不幸」的患者。他們正陷入「無葯可用」的困境,他們有的是大癌種里的罕見突變,有的對標準治療不敏感,有的出現了耐葯,更有的連一個標準療法都沒有。

當所有可以使用的療法都用盡了,還是控制不了腫瘤的進展,真的走到山窮水盡的路上了?

未必。

2020年8月8號,美國《臨床腫瘤學雜誌》JCO雜誌發表了一篇BRAF V600E突變腫瘤患者的靶向藥物臨床試驗結果,學術界取了個有趣的名字,叫做「籃子試驗」。

所謂的「籃子試驗」,指的是找到患者所有存在的突變,把針對這個突變的靶向藥物用於患者身上,而不去考慮這個藥物針對的癌種。

舉個例子,肺癌患者中約1%-2%的患者存在BRAF突變,這通常更多出現在惡性黑色素瘤患者身上,現有的絕大部分靶向藥物都是用於惡性黑色素瘤患者使用的。

而「籃子試驗」,正是測試這些用於惡性黑色素瘤的藥物,能否同樣對肺癌患者也有效。

這個試驗共納入了35例患者,有效分析了29例患者的治療數據,其中,76%的患者至少接受過2線治療,涉及1~7種療法,即多數患者在臨床上曾接受過多線治療,且面臨沒有進一步治療方案的窘境,臨床上能使用的療法他們都用了個遍,這種后線治療是極具挑戰性的。

面對這樣的窮途末路,這群患者跨越了無數險灘之後,終於在BRAF/MEK抑製劑組合療法中,尋得一片廣闊的新天地。

試驗結果顯示疾病控制率(DCR)高達75.9%,有效率(ORR)達38%,中位(PFS)為11.4個月,6個月PFS率為68.4%,中位OS為28.6個月,截止2019年8月,仍有6名患者繼續接受治療。

這項研究結果既讓我們看到了這些BRAF突變陽性患者,后線治療的希望,也讓我們驚喜地發現,面對極罕見癌種,BRAF/MEK抑製劑一樣也有很好的治療效果。

實驗納入的35例患者,涵蓋16種不同癌種,其中大多癌種極罕見(腦組織細胞肉瘤成釉細胞瘤),連標準療法都沒有。即便如此,研究者依然在29例都是BRAF V600E突變的患者的治療中,取得了鼓舞人心結果。

這29例患者均接受了一樣的BRAF/MEK抑製劑「雙靶向葯」治療,並進行了療效和安全性評估。研究者觀察到有7種不同類型腫瘤均對該療法有反應,其中罕見癌種多形性黃體星形細胞瘤(PXA)患者達到PR,持續7.2個月,以及腦組織細胞肉瘤患者達到PR,並有20.9個月的無進展時間

研究結果顯示:

非常值得注意的是,4名基線掃描窗之外,有反應的患者被評估為UE。這4名患者中,有1例肺腺癌患者的病灶最大減少總和為81%,1例上皮膠質瘤患者的病灶減少了59%。

這一刻,被「死亡判決」的患者真的看到了「生」在招手。

除此之外,從幾個主要癌種來看:

5例肺腺癌患者中,1例XX狀變體患者PR,PFS達到32.5個月,超過兩年半的無進展時間;1例被列入UE,其病灶總和減少了81%,PFS為12.7個月;3例SD,PFS分別為15.6個月、6.6個月和3.6個月。這樣的成績,對於BRAF突變的肺腺癌患者而言,無疑是非常令人振奮的。5例低度漿液性卵巢癌(LGSOC)患者中,4例PR,1例SD。其中3例PR患者PFS均超過一年以上(數據截止前,PFS已分別達到24.4個月,25.1個月和13.8個月)。而第4例患者也有10.7個月的無進展時間。儘管LGSOC在卵巢癌中的占比不高,但它具有更高的耐葯率,BRAF/MEK抑製劑能獲得如此有效的治療是非常難得的。4例膽管癌患者中,3例患者PR(PFS為12.8、9.1和29.4個月)。

不得不說,研究中的BRAF/MEK抑製劑,在這項難度極高的挑戰中,收穫了極其驚人的成果。

過去,針對癌症患者的治療,大都是根據癌種,針對腫瘤本身的組織分型、分期來給出針對XX方案的。

但這次面對罕見癌種和多線治療後進展患者的嘗試,讓我們看到「籃子試驗」對腫瘤治療的意義,也讓我們看到了BRAF/MEK抑製劑組合治療BRAF突變患者的廣闊前景。

其實BRAF這個突變基因,人們很早就開始認識它,但之前的臨床研究一直沒有很好的突破。市場面上已有BRAF靶向葯,但單葯使用的治療效果只是可圈可點。

拿肺癌來說,通常基因檢測位點是EGRF、ALK、ROS1等,因為這幾個突變位點對應靶向葯的治療效果顯著,而其他突變位點的檢測價值,就顯得非常有限了。

對於肺癌患者而言,BRAF突變就曾經是這樣一個價值有限的少數「非主流」派。但隨著BRAF靶向葯達拉非尼(dabrafenib)和MEK靶向葯曲美替尼(trametinib)組合的臨床試驗成功,這個雙靶向葯組合被FDA批准用於BRAF突變肺癌患者的治療。

臨床結果顯示:雙靶向葯組合對BRAF V600E突變的晚期肺癌患者有高達79%的控制率,有4%的患者腫瘤幾乎完全消失!患者的PFS和OS都顯著延長。

如果說一個癌種里BRAF突變患者是少數,那麼,在所有癌種里(包括肺癌、結直腸癌甲狀腺癌、神經膠質瘤、膽管癌、白血病多發性骨髓瘤等等),BRAF突變患者就是一個不少數的群體。因此,這種新型的治療癌症的「解題思路」是非常值得一試的。

科學家們也很快地利用了這種「異病同治」原理來開展研究。

2015年7月12日,美國推出了一項全國性的精準醫學研究:國家癌症研究所-分子分析決定治療選擇(NCI-MATCH)計劃。該研究結合中心基因組學檢測,通過分析患者腫瘤中的基因突變,來指導難治性腫瘤患者接受不同分子靶向治療

本文的研究,正是NCI-MATCH計劃中的一部分,最終這29例BRAF突變患者,非常幸運的從達拉替尼和曲美替尼的雙靶向療法中獲益。

事實上,達拉替尼和曲美替尼這一雙靶向組合,目前已經在BRAF突變常見的黑色素瘤、甲狀腺癌非小細胞肺癌中,得到療效驗證(目前,FDA批准了達拉非尼+曲美替尼用於BRAF V600E和BRAF V600K突變的不可切除轉移性黑色素瘤、BRAF V600E突變的轉移性非小細胞肺癌和BRAF V600E突變的局部晚期或轉移性甲狀腺未分化癌適應症),這一組合被FDA授予了BRAF突變甲狀腺癌孤兒葯稱號,這也是臨床上第一個BRAF和MEK抑製劑組合。

如今,我們再次從其他BRAF突變癌種中看到了這一組合的療效。對於BRAF/MEK抑製劑能否像NTRK基因融合一樣,成為不限癌種的抗癌藥,我們對此充滿期待。

另外,BRAF/MEK抑製劑的相關研究,大多數是歐美人群的數據,亞洲人群的結果還需要更多的研究結果的實踐循證。同時,使用BRAF突變靶向葯無效的患者又該作何選擇,科學家和臨床工作者,還在不懈的努力中。

參考文獻:

[1]. Salama A K S, Li S, Macrae E R, et al. Dabrafenib and Trametinib in PatientsWith Tumors With BRAFV600E Mutations: Results of the NCI-MATCH Trial SubprotocolH[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020: JCO. 20.00762.

[2]. Planchard D, Besse B, Groen H J M, et al. Dabrafenib plus trametinib inpatients with previously treated BRAFV600E-mutant metastatic non-small celllung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology,2016, 17(7): 984-993.

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[4]. Odogwu L, Mathieu L, Blumenthal G, et al. FDA approval summary: dabrafenib andtrametinib for the treatment of metastatic non‐small cell lung cancersharboring BRAF V600E mutations[J]. The oncologist, 2018, 23(6): 740.

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[6]. FDA Approves Trametinib and Dabrafenibfor Use in Combination for the Treatment of Melanoma. November 20, 2015.

封面圖來源:攝圖網