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楊佳欣教授談:PARP抑製劑在卵巢癌治療中的應用

来源:www.uuuwell.com  2020-11-21 11:53

   

  卵巢癌是女性XX器官常見的三大惡性腫瘤之一,發病率僅次於XX頸癌和XX內膜癌而位居第3位。全球每年新診斷卵巢癌患者約24萬例,死亡15萬例。卵巢癌一直是一個醫療難題,不僅發病率高、死亡率高,70%的患者在初次就診時已是晚期治療複發率也相對較高。多年來,惡性腫瘤的診治手段雖經過不斷更新和發展,但卵巢癌的早期篩查和治療效果仍沒有明顯改善,面對這諸多臨床診療難點,PARP抑製劑(PARPi)作為卵巢癌治療方面的一大突破,為卵巢癌患者帶來了更多希望。

  那麼PARP抑製劑(PARPi)的作用機制是怎樣的呢?獲批臨床應用的藥物種類又有哪些?中國婦產科在線就PARP抑製劑(PARPi)在卵巢癌治療中的應用相關問題採訪到北京協和醫院楊佳欣教授,以期使大家對PARP抑製劑(PARPi)有更加深入的了解。

  尼拉帕利高選擇性

  適用患者人群範圍大大增加

  楊教授表示,PARP抑製劑是一類針對BRCA等基因靶向藥物,約有10%的卵巢癌(包括輸卵管癌腹膜癌)與遺傳基因的突變有關,目前的研究多集中於同源重組(HR)修復通路的基因突變,其中以BRCA1/2突變研究最為深入。目前,經FDA批准用於卵巢癌的治療的三大PARP抑製劑包括奧拉帕尼(2014年批准,應用最早)、蘆卡帕尼(2016年批准)、尼拉帕利(2017年批准,無需診斷,可單純用於鉑敏感複發的卵巢癌維持治療的藥物)。

  提到尼拉帕利在葯代動力學方面的優勢,楊教授指出,鉑類與PARPi先後順序存在相互協同治療作用。這意味著卵巢癌患者近期對鉑類治療敏感(達到PR以上)的患者都可以嘗試使用尼拉帕利,適用患者人群範圍大大增加。此外,尼拉帕利的人體生物利用度高達73%,由於其代謝酶為羧酸酯酶,藥物相互作用也相對較少,藥物半衰期為36小時,在藥效與服用上較為便捷。由於其高選擇性,從葯代動力學角度來看也無需進行伴隨藥物的調整

  早期應用尼拉帕利治療的卵巢癌患者的藥物副反應可能稍大,與其高選擇性、高效價相關,在治療過程中適當調整劑量后,相比其他藥物其副反應則相對較輕。依據NOVA研究結果,對於有BRCA突變和無BRCA突變的人群來說,均獲益匪淺。鉑敏感複發性卵巢癌患者使用尼拉帕利治療可顯著延長期無進展生存期,無論這些患者是否為BRCA胚系突變(gBRCA)或同源重組修復缺陷(HRD)。

  臨床應用獲批

  為卵巢癌患者帶來更多希望

  基於藥物先期臨床試驗:奧拉帕尼――SOLO-2試驗、蘆卡帕尼――arie3實驗、尼拉帕利――NOVA試驗,目前三大PARP抑製劑均應用於臨床。

  PARP抑製劑利用細胞合成致死機制殺死腫瘤

  PARP抑製劑有其明確靶點,這也體現了現在常說的癌症「精準醫療」,其作用於卵巢癌的機制主要在於聚腺苷磷酸核糖聚合酶 (PARP) 是一種DNA修復酶,在DNA修復通路中起關鍵作用。DNA損傷斷裂時會激活PARP,PARP作為DNA損傷的一種分子感受器,具有識別、結合到DNA斷裂位置的功能,進而激活、催化受體蛋白的聚ADP核糖基化作用,參與DNA的修復過程。

  目前美國上市的PARP抑製劑有奧拉帕尼、蘆卡帕尼和尼拉帕利。尼拉帕利是2017年通過FDA快速通道獲批上市,NOVAⅢ期臨床試驗表明尼拉帕利可有效延長所有PSR患者的PFS。楊教授指出,作為PARP抑製劑,尼拉帕利通過抑制腫瘤細胞DNA單鏈損傷的修復和同源重組修復缺陷對腫瘤細胞起到合成致死的作用,尤其對攜帶BRCA基因突變的DNA修復缺陷型腫瘤細胞,尼拉帕利敏感度高,可通過合成致死作用而產生單葯抗腫瘤活性。

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