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楊愛軍教授:複發性流產(RSA)的診治

来源:www.uuuwell.com  2020-11-21 11:53

   

  隨著現代生活節奏的加快以及環境的惡化,近年來RSA的發生率也在不斷上升,廣大產科醫師迫切需求一份具有臨床指導意義的指南。2016年1月,中華醫學產科學分會產科學組制定了複發流產診治的專家共識,旨在為RSA的臨床診治提供參考。濟寧醫學院附屬醫院的楊愛軍教授針對共識中主要觀點,結合自身臨床工作經驗,圍繞RSA的定義、流行病學病因治療以及幾個相關的熱點問題展開解讀,以期為廣大婦產科同道在臨床工作中遇到的常見問題提供參考。

  一、RSA定義和流行病學

  定義:國際上對複發性流產(recurrent spontaneous abortion,RSA)的定義一直存在爭議:美國XX協會定義為≥2次的妊娠丟失;英國皇家婦產科醫師協會(RCOG)的標準是與同一性伴侶≥3次的24周之前的妊娠丟失;而我國將3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失稱為複發性流產。

  大多數專家認為當連續發生2次流產時即應重視並予評估,因其再次出現流產的風險與連續發生3次者相近,但應注意避免過度檢查和治療。流產類型的認定必須經過超聲學或組織學證實,生化妊娠輸卵管妊娠流產不列入計算。但是,2017年11月ESHRE指出≥2次的妊娠丟失中應該包含血/尿HCG陽性的生化妊娠。

  

  流行病學:臨床上自然流產的發生率為15-25%,其中80%以上是妊娠12周前的早期流產。而發生2次或2次以上流產患者約為育齡期婦女的5%,3次或3次以上者約占1%。再次妊娠流產的風險隨流產次數的增加而增加。所以,連續發生2次流產時即應該進行檢查。

  二、RSA的病因

  RSA的病因主要包括遺傳因素解剖因素、免疫因素、血栓前狀態、分泌因素、感染性因素、其他因素等以及不明原因的RSA。妊娠不同時期的RSA,其病因有所不同,妊娠12周以前的早期流產多由遺傳因素、內分泌異常、XX免疫功能紊亂及血栓前狀態等所致;妊娠12周至28周之間的晚期流產,根據胚胎髮育等情況,主要考慮的病因也不一樣。RSA往往是一種或多種原因而導致,針對不同病因,其治療方式的選擇也就不同。因此,RSA的治療依賴於對病因的診斷

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  (一)遺傳因素

  1、夫婦染色體異常及多態性:有2%~5%的RSA夫婦中至少一方存在染色體結構異常,包括染色體易位、倒位、缺失嵌合體等,其中以染色體平衡易位羅氏易位最為常見。雖然RSA患者染色體多態性的頻率高幹正常人群,但其意義尚不明確,所以一般不在產前診斷的範疇。

  

  2、胚胎染色體異常:胚胎染色體異常是RSA最常見的原因。而且流產發生越早,其胚胎染色體異常的發生率越高。偶發性早期自然流產中約有半數以上的胚胎存在染色體異常,但隨著流產次數的增加,胚胎染色體異常的可能性則隨之降低。

  ★專家推薦:如條件允許,建議對其流產物行染色體核型分析;建議對有RSA史的夫婦進行外周血染色體核型分析

  (二)解剖因素

  1、先天性XX畸形是RSA中最常見的解剖異常,其中最常見的是縱隔XX和單角XX。

  

  2、XX肌瘤:可能與肌瘤導致宮腔佔位和局部血液供應不足有關,但是並不是所有的肌瘤都會導致RSA。當肌瘤較大或粘膜下肌瘤引起宮腔變形或影響內膜及血運時,往往需要手術

  

  3、宮腔粘連:宮腔容積縮小,XX內膜纖維化胎盤功能不全等,可為早期流產。

  

  4、XX機能不全:晚期自然流產的重要原因。

  

  此外,解剖因素所致的RSA多為晚期流產或早產

  

  ★專家推薦:所有早期RSA及有1次或1次以上晚期自然流產者進行盆腔超聲檢查懷疑存在XX解剖結構異常者需行三維超聲宮腔鏡或腹腔鏡檢查。

  (三)免疫因素

  

  免疫因素導致的RAS大多發生在中晚期,很少發生在早期,主要包括自身免疫型和同種免疫型兩種,一旦確診需要聯繫風濕免疫科進行治療后再受孕

  

  1、自身免疫型

  (1)磷脂綜合征(APS):APS是RSA重要但可治療的病因之一,明確的診斷是治療這一類型RAS的關鍵。典型APS的診斷必須至少有 1 項臨床標準包括:3 次或 3 次以上小於妊娠10周的RSA;1次或1次以上大於妊娠10周的流產;1次或1次以上妊娠34周前的胎盤功能不全性疾病;以及至少1項實驗指標包括:連續2次及以上間隔12周或以上LA陽性,或者ACA或抗β2GP1抗體滴度>第99百分位數

  APS的診斷可參考2006年悉尼國際APS會議修訂的標準。非典型產科APS的診斷標準:①抗磷脂抗體陽性,但臨床表現不典型(如2次小於妊娠10周的不明原因流產;3次或3次以上非連續不明原因的流產);②有典型APS臨床表現,但抗磷脂抗體間歇陽性者;③實驗室指標不滿足中高滴度陽性(>第99 百分位數),僅是低滴度陽性(第 95~99 百分位數)。

  (2)結締組織病:SLE、未分化結締組織病、抗核抗陽性等。

  (3)抗甲狀腺抗體:與RSA關係密切。

  (4)抗XX抗體,抗卵巢抗體,抗XX內膜抗體等,不建議常規篩查。

  

  2、同種免疫型

  (1)固有免疫紊亂:包括自然殺傷(NK)細胞數量及活性升高、巨噬細胞功能異常、樹突狀細胞功能異常、補體系統異常等。

  (2)獲得性免疫紊亂:包括封閉抗體缺乏,T、B淋巴細胞異常、輔助性T淋巴細胞(Th1/Th2)細胞因子異常等。

  

  遺憾的是,目前仍缺乏統一的診斷方法和標準,外周血免疫指標結果不能完全反映母胎界面的免疫狀態,同種免疫因素與RSA的相關性有待進一步的研究。

  

  ★專家推薦:

  (1)所有早期RSA患者及曾有1次或以上不明原因的妊娠10周以後胎兒丟失者均行抗磷脂抗體的篩查,包括ACA、LA及抗β2GP1抗體;

  (2)對於診斷APS患者還應檢查抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、SSA、SSB抗體等,以排除SLE、RA等自身免疫疾病

  (3)自身抗體篩查:可查TPOAb和TGAb,不建議常規篩查抗XX抗體、抗XX內膜抗體、抗卵巢抗體;

  (4)排除上述各種非免疫因素及自身免疫紊亂后的不明原因RSA,有條件者可行封閉抗體檢查及外周血中NK細胞的數量和(或)活性檢查。

  (四)血栓前狀態

  1、先天性血栓前狀態是由於與凝血和纖溶有關的基因突變所造成,如V因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突變、蛋白S、蛋自C缺乏等。但V因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突變在漢族人群中罕見。

  

  2、獲得性血栓前狀態主要包括APS、獲得性高半胱氨酸血症以及其他各種引起血液高凝狀態的疾病。

  

  ★專家推薦:目前,常用於檢測血栓前狀態的指標包括凝血相關檢查(凝血四項、D-二聚體)、相關自身抗體(ACA、β2GP1、LA)及同型半胱氨酸(Hcy);有條件還可以進行蛋白C、蛋白S、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)等檢測。

  (五)內分泌因素

  1、孕婦原有的內分泌疾病糖尿病甲狀腺疾病等未得到有效的控制可能會導致RSA的發生。

  2、多囊卵巢綜合征(PCOS)患者有較高的自然流產率,RSA的發生率也較普通人群高。研究認為,PCOS患者的高胰島素血症胰島素抵抗及高雄激素血症可能是導致RSA的病因。

  3、黃體功能不全也會導致RSA的發生,需要孕激素水平檢測、XX內膜組織活檢以及判斷患者黃體期是否縮短來確診。同時也要注意高催乳素血症以及ART周期也會引起黃體功能不全

  患者原有的內分泌疾病需要相對應的治療,而PCOS及黃體功能不全則需要孕激素治療來防止RSA的發生。

  ★專家推薦:常用的檢查項目有XX激素水平,包括月經第3天檢測催乳素(PRL)、FSH、LH、雌激素雄激素排卵后第7~12天檢測孕激素水平。此外,還應檢測甲狀腺功能及空腹血糖,必要時行糖耐量試驗

  (六)感染因素

  任何能夠造成菌血症病毒血症的嚴重感染均可以導致偶發性流產,極少有病原體造成母體持續感染而導致RSA的發生。細菌性XX病在產科比較常見,是晚期流產及早產的高危因素,但是與早期流產的關係不明確。

  ★專家推薦:對於既往有晚期RSA病史的孕婦,建議孕期檢測XX道感染的相關指標;不推薦對RSA患者常規進行TORCH篩查。

  (七)其他因素

  許多不良因素與RSA的發生有關,包括接觸有害化學物質、放XX線等;不良心理因素,如精神緊張情緒消極抑鬱以及恐懼、悲傷等;過重的體力勞動、吸煙酗酒濫用藥物吸毒等不良嗜好。婦產科醫生在診治的過程中應該對這些因素提起重視。

  ★專家推薦:不能忽視其他不良因素對妊娠的影響,在流產病因篩查時,應注意詢問患者是否有上述其他不良因素暴露,指導患者在下次妊娠時盡量避免。

  複發性流產患者推薦的診斷流程

  三、RSA的治療

  (一)遺傳因素導致RSA的治療

  染色體異常或反覆胚胎染色體異常者,建議行PGD/PGS;對不能產生正常配子的染色體異常(如同源染色體羅氏易位、複雜/複合異常等),建議供精/供卵助孕。

  ★專家推薦:因同源染色體羅氏易位患者理論上不能產生正常配子,建議同源染色體羅氏易位攜帶者避孕,以免反覆流產或分娩畸形兒,抑或接受供卵或供精通過輔助XX技術解決生育問題。常染色體平衡易位及非同源染色體羅氏易位攜帶者,有可能分娩染色體核型正常及攜帶者的子代,妊娠后,應行產前診斷,如發現胎兒存在嚴重染色體異常或畸形,應考慮終止妊娠。

  (二)解剖因素導致RSA的治療

  對於XX機能不全的RSA患者,在孕前或孕中期行XX環扎術可以有效預防34周前的早產。對於先天性XX發育異常,目前尚無手術治療XX畸形對改善妊娠結局的RCT研究;RCOG指南中認為,尚無充分證據支持XX縱隔切除術可以有效預防RSA患者再次流產。宮腔粘連,XX粘膜下肌瘤、體積較大的肌壁間肌瘤應選擇手術。

  

  ★專家推薦:建議對於雙角XX或鞍狀XX的RSA患者,可行XX矯形術;XX縱隔明顯者可採用宮腔鏡切除縱隔;單角XX患者無有效的手術糾正措施,應加強孕期監護,及時發現併發症並予以處理

  (三)免疫因素導致RSA的治療

  

  1、原發性APS的RSA患者應給予抗凝治療(阿司匹林低分子肝素),且不建議給予激素或免疫抑製劑治療,盡量不使用含有雌激素的口服避孕藥。

  

  此外,孕婦產後3個月內發生血栓的風險較高,抗凝治療應持續至產後6~12周,既往有血栓者產後可改用華法林

  

  2、非典型產科APS用低分子肝素治療具有良好的妊娠結局。應該給予個體化治療,過程中嚴密監測胚胎髮育情況,定期複查抗磷脂抗體情況,胚胎髮育良好且抗磷脂抗體連續3次陰性時方可考慮停葯。

  

  3、自身免疫性疾病的患者需要在風濕免疫科醫生指導下,病情控制后受孕,孕期密切監測病情活動及胎兒發育情況,合理用藥,適時終止妊娠。

  

  4、對甲狀腺自身抗體陽性的RSA患者可考慮使用小劑量甲狀腺素治療。

  

  5、同種免疫功能紊亂:目前對淋巴細胞免疫治療(LIT)或靜脈注XX丙種球蛋白治療仍有較大爭議。有臨床實踐證明,對於已經排除各種明確致病因素,考慮存在同種免疫功能素亂的不明原因RSA患者,尤其是封閉抗體陰性及NK細胞數量及活性升高者可以應用上述治療方案。

  

  6、羥氯喹強的松、hCG、環孢素A、抗腫瘤壞死因子、G-CSF等的使用目前存在爭議。

  (四)血栓前狀態導致RSA的治療

  

  儘管一些研究表明,使用低分子肝素防治RSA后活產率有上升趨勢,但是尚無足夠的證據表明有血栓前狀態的早期RSA婦女常規應用低分子肝素可以改善其妊娠結局。

  

  ★專家推薦:

  治療血栓前狀態藥物應用:

  1、低分子肝素單獨或聯合阿司匹林用藥(50~75mg/d);

  2、低分子肝素一般是5000U皮下注XX,每天1~2次;

  3、可從血β-hCG診斷妊娠即開始用藥,如監測胎兒發育良好,血檢前狀態相關的異常指標恢復正常即可停葯。停葯后定期複查血栓前狀態的相關指標,同時監測胎兒生長發育情況,如有異常需考慮重新開始用藥,必要時治療可持續至整個孕期,在終止妊娠前24h停止使用。對於同時患有糖尿病、有血栓形成傾向的等其他疾病的患者,可以預防性應用低分子肝素;4、妊娠期使用低分子肝素對母胎均有較高的安全性,但有時也可引起孕婦的不良反應,例如過敏反應出血血小板計數減少及骨質疏鬆等,因此,在使用低分子肝素的過程中,應對藥物不良反應進行監測。胎兒使用阿司匹林的安全性目前尚處於研究之中,建議小劑量阿司匹林于孕前使用,推薦劑量為50~75 mg/d,在治療過程中要注意監測血小板計數、凝血功能及纖溶指標;

  5、對於獲得性高同型半胱氨酸血症患者,需應用治療劑量葉酸維生素B12進行補充。

  (五)內分泌因素導致RSA的治療

  1、甲狀腺疾病、糖尿病:最好內科醫師治療控制后受孕。

  2、PCOS:孕前積極控制體重,改善胰島素抵抗狀態后受孕,此對於年輕的PCOS患者有較為顯著的效果

  3、黃體不足者予以孕激素補充治療,但注意避免藥物濫用,可參考《孕激素維持早期妊娠及防治流產的中國專家共識》。

  (六)感染因素導致RSA的治療

  XX道感染與晚期RSA及早產關係密切,因此,對有XX道感染病史的患者,應在孕前對XX道分泌物進行常規細菌性XX病、支原體衣原體等的篩查。

  

  ★專家推薦:建議存在XX道感染的RSA患者應在孕前根據病原體的類型給予針對XX,感染控制後方可受孕,盡量避免在妊娠早期使用全身性抗生素

  (七)其他因素導致RSA的治療

  在同患者溝通過程中應告誡患者避免接觸有害有毒環境,如XX線、有害物質等;改善不良生活習慣,如吸煙、酗酒、過量咖啡等;保持正常體重;疏導不良情緒,如避免過度精神緊張、抑鬱及悲傷等。

  (八)不明原因導致RSA的治療

  如果不能做到對因治療,則治療的針對性不強,達不到預期的效果。而且目前各種治療措施爭議大,循證醫學證據不足,不僅治療的安全性有待證實,還易產生過度治療和藥物濫用的情況。這就對醫生的臨床經驗有較高的要求。

  (九)妊娠后監測及管理導致RSA的治療

  一旦妊娠要進行嚴密的監測和適當的處理。激素水平的監測推薦每周 1~2 次血β-hCG檢查,而不推薦孕激素。超聲檢測建議于孕6~7周時首次行B超檢查,如見異常應每隔1~2周定期複查直至胚胎髮育情況穩定,可見胎心搏動。RSA患者的胎兒出生缺陷發生率高,應做好遺傳咨詢

  四、RSA熱點問題

  1、孕激素在RSA中的使用

  在中國,孕激素仍是首選和必用「保胎」藥物,但存在過度使用的現象。《孕激素維持早期妊娠及防治流產的中國專家共識》中推薦使用孕激素,用藥方式包括口服、肌注、XX用藥。然而,孕激素是否能真正降低RSA患者流產率、提高活產率,仍充滿爭議。

  2、免疫治療在RSA中的使用

  不推薦免疫治療作為RSA的常規治療方法,僅在高度懷疑免疫紊亂時,可考慮免疫治療。但是免疫治療是否有效,還與患者的選擇、用藥方案、用藥時機以及實驗室處理等細節相關,同時需要高質量的RCT來證明。此外,亟需對「同種免疫紊亂」的診斷進行規範,以便指導臨床治療。

  3、低分子肝素(LMWH)在RSA中的使用

  LMWH用於防治自然流產的適應證主要是抗磷脂綜合證(APS)、易栓症(PTS)、自身免疫性疾病(AID)等。對於不明原因的反覆自然流產(URSA),反覆生化妊娠(RBP)和反覆種植失敗(RPF)患者使用LMWH能否改善妊娠結局缺乏依據,尚無足夠的臨床證據顯示增加LMWH劑量能增加血β-hCG水平。對於合併高血壓、糖尿病、慢性腎臟疾病病程較長,有可能存在血管內皮損傷的RSA患者,可以適當應用LMWH,但療效有待進一步臨床驗證,臨床上應避免超適應證和超大劑量使用。相關內容可參考2018年的《低分子肝素防治自然流產中國專家共識》。

  總之,對於RSA患者的個體化診治,仍然是一個需要不斷探索、不斷循證的過程。在參考指南或專家共識的基礎上,仍然需要我們認真的思考如何避免思路的僵化以及避免篩查、藥物的濫用,針對個體的具體問題進行精準、規範地診治。

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