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抗癌老葯有奇效,精準狙擊新靶點:肺癌患者疾病緩解超27個月

来源:www.uuuwell.com  2020-10-16 22:02

   
眾所周知,在肺癌里, EGFR「黃金突變」和ALK「鑽石突變」等常見突變靶點,能夠讓患者輕鬆活過5年。參考:基因中藏著鑰匙:肺癌患者如何輕鬆度過8年? 但肺癌里也有一些罕見突變,空有靶點,沒有藥物。NRG1融合就是這樣一個罕見的靶點。目前,NRG1融合還沒有針對性的靶向新葯獲批。但隨著醫藥的進步和科學家的努力,這個罕見靶點有了「新葯」-阿法替尼。近日,《The Oncologist》發文,報道了6例轉移性NRG1融合陽性腫瘤患者,接受阿法替尼治療的結果。其中,2例患者達到SD,4例患者達到PR。有1例患者PR已超過27個月,目前仍服用阿法替尼,並持續PR中。

6例NRG1突變患者治療情況非粘性肺腺癌患者經超多線治療后,阿法替尼治療達PR超過24個月

案例1患者1為56歲女性,白人,從不吸煙,2004年被診斷為非粘液性肺腺癌。很遺憾,這位患者沒有常見的KRAS、EGFR、ALK、ROS1、或ERRB2突變,無法選擇對應靶向治療醫生只能先後給患者進行了包括化療在內的多種治療嘗試(超過14線的治療),在醫生和患者的努力下,每種治療方案都有短時間療效。但患者最終還是不幸發生了左肺轉移,醫生採取了姑息療法,先後用吉西他濱和培美曲塞控制住病情。但隨後的治療中,患者對紫杉醇耐受,患者出現咳嗽發燒缺氧和瀰漫性肺纖維化等情況,病情難以控制。患者1的治療時間線

命懸一線之下,患者于2015年2月嘗試使用阿法替尼(30毫克/天),神奇的是,這名患者竟在短短的2.5個月使用時間里,迅速達到部分緩解(PR)。且PR時間長達24個月。A:2015年2月阿法替尼治療前評估;B:2015年4月評估病情控制以後,醫生繼續給予培美曲塞和吉西他濱治療,但病情出現持續進展。考慮到患者之前使用阿法替尼的效果,在檢測后發現患者有NRG1融合突變,因而重新引入阿法替尼(30毫克/天)治療,患者咳嗽的癥狀明顯減輕。隨後提高劑量至40毫克/天,直至2018年8月患者顯示進展,才停止阿法替尼使用。案例2患者2是62歲亞洲女性,從不吸煙,2015年被診斷為轉移性非粘液性肺腺癌,確診時已有多處肺和淋巴結轉移。在用阿法替尼治療前,患者接受過4線治療,對使用過的治療方案的最佳反應都是達到病情穩定(SD)。患者2的治療時間線

在各治療手段治療都出現進展下,通過測序檢測,發現患者有CD74-NRG1融合。患者因此使用上了阿法替尼,在接受阿法替尼治療11個月后,患者于2018年11月達到PR。截止到2020年2月統計時,患者仍在使用阿法替尼,持續PR中。C:2017年12月阿法替尼治療前評估;D:阿法替尼治療後於2018年11月評估總體而言,上述兩例報告中,我們均觀察到多線治療后的肺腺癌患者,通過阿法替尼的治療,有超過24個月的持續治療效果,比前期報道的PR持續時間長達12個月還要好。侵襲性非粘液性肺腺癌患者,用阿法替尼治療也有奇效

案例3患者3為68歲男性,白人,有吸煙史,于2016年1月被診斷為侵襲性非粘液性肺腺癌。患者在接受1線和2線治療后,出現進展。通過RNA測序結果發現患者有SDC4-NRG1融合,在用阿法替尼治療時,患者有4個月的病情穩定期,但隨後患者選擇不繼續接受進一步治療。患者3的治療時間線

案例4患者4為43歲女性,白人,無吸煙史,于2016年1月被診斷為侵襲性非粘液性肺腺癌。基因檢測發現有野生型ALK、ROS1、EGFR、BRAF、KRAS、MET和HER2突變,沒有PD-L1表達,經過1線和2線治療后出現進展。檢測發現患者有CD74-NRG1融合,醫生給患者使用阿法替尼后,患者竟意外收穫了長達18個月的PR時間,最終在24個月后,因出現進展而停葯。患者目前仍在接受其他治療。患者4的治療時間線

案例5患者5為34歲女性,非洲人,從不吸煙,于2016年12月被診斷為侵襲性粘液性肺腺癌。腫瘤突變負荷極低(1.26 mutations/mb),沒有PD-L1表達,雙側肺轉移。檢測結果顯示患者有SDC4-NRG1融合。患者直接使用阿法替尼40毫克/天作為1線治療,使用6周后,評估為PR。5個月后肺部出現進展,但治療並未就此結束,醫生選擇給患者增加阿法替尼劑量為50毫克/天,驚喜地再次觀察到PR,持續6個月。隨後患者接受了其他療法。患者5的治療時間線I:2018年1月治療前的評估;J:2018年5月,阿法替尼治療達PR的評估;K:2018年6月,疾病進展的評估;L:2018年8月提高劑量到50毫克/天達PR的評估從侵襲性非粘液性肺腺癌患者中的結果來看,無論患者是否有吸煙史,阿法替尼在1線或3線使用,均有療效。值得注意的是,患者4無吸煙史,其PR時間長達18個月。另一個有趣的點是,患者5使用阿法替尼PR持續5個月后,出現進展,增加阿法替尼劑量,患者又繼續PR長達6個月,即患者前後PR達到了11個月的時間。阿法替尼二線治療轉移性結直腸癌,患者病情穩定首次長達16個月

案例6

患者6為69歲男性,有過吸煙史,2017年因胃腸道出血就診,診斷為KRAS突變(G12D),IVb期右側結直腸癌,並伴有肝、肺轉移。患者接受1線治療,因病肺部情未控制住和藥物不耐受而停止治療。在選用2線治療方案時,發現患者肺和肝臟轉移灶有POMK-NRG1融合,最終2線使用阿法替尼,使用4個月病情穩定,因癌胚抗原(CEA)升高,對肝臟轉移病灶使用SBRT控制病情。隨後在其他療法的結合下,患者使用阿法替尼治療,控制病情長達16個月,于2020年1月XX其他藥物的Ⅰ期臨床試驗。據報道,NRG1基因融合在胃腸道中突變率只有0.1%-0.5%,極其少見,與該突變相對應的治療方法也非常匱乏。阿法替尼作為多靶點抑製劑,竟意外地的給這些患者帶來了治療新選擇。對於亟需藥物治療的許多癌症患者而言,「老葯「作用於新靶點是非常不錯的治療策略。不僅給臨床醫生提供了治療創新思路,也給患者贏得更多的生存機會。

參考文獻:

[1]. Cadranel J, Liu SV, Duruisseaux M, etal. Therapeutic Potential of Afatinib in NRG1 Fusion-Driven Solid Tumors: ACase Series [published online ahead of print, 2020 Aug 27]. Oncologist.2020;10.1634/theoncologist.2020-0379. doi:10.1634/theoncologist.2020-0379.

封面圖來源:攝圖網