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胰島素抵抗增加心臟疾病風險!哪些降糖葯具有心血管獲益?

来源:www.uuuwell.com  2020-11-21 12:28

   

  導讀:2型糖尿病患者血管併發症風險較高,這也是2型糖尿病患者主要的死因。儘管我們已經針對心血管危險因素血脂異常、高血壓高凝狀態)進行了相應的干預,然而仍然存在很多無法解釋的心血管事件。胰島素抵抗和心血管代謝危險因素統稱為胰島素抵抗(代謝)綜合征(IRS)。有研究證明,胰島素增敏劑吡格列酮有助於降低高危人群的心血管事件,那麼除了胰島素增敏劑之外,還有哪些降糖藥物對心血管結局有好的影響。

  心血管危險因素和IRS

  高血壓是動脈粥樣硬化心血管疾病(ASCVD)的主要危險因素,也是IRS的特徵之一。多項研究表明,胰島素抵抗和高血壓相關。血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低,血漿甘油三酯以及小而緻密低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高,都是ASCVD的危險因素,這三項也與胰島素抵抗存在相互關係,糖尿病患者的血脂異常也存在這樣的特徵。

  當患者存在胰島素抵抗綜合征(IRS)時會伴隨多種代謝問題,如下:

  ?肥胖(尤其是內臟肥胖

  ?糖耐受不良(空腹血糖受損或者T2DM)

  ?高血壓

  ?血脂異常

  ?內皮功能障礙

  ?血栓形成狀態

  ?NAFLD / NASH

  ?脂質毒性

  ?發炎

  ?ASCVD

  ?高胰島素血症

  ?胰島素抵抗

  科學干預降低心血管疾病風險

  通過改善胰島素抵抗,有助於降低心血管疾病風險,那麼如何科學干預呢?

  減重:首先,我們需要強調生活方式干預措施,以此來降低心血管疾病風險。久坐的生活方式和肥胖與胰島素抵抗密切相關,能夠增加IRS患者的心血管疾病死亡率,因此通過增加運動量身體活動量來降低體重是阻止2型糖尿病發生髮展,是改善胰島素敏感性並保留β細胞功能的有效手段。

  改善危險因素:LOOK AHEAD試驗對比了強化生活方式干預和針對超重/肥胖患者的2型糖尿病支持教育對心血管疾病的預防效果。試驗改善了心血管相關危險因素(控制血糖和血脂,減少睡眠呼吸暫停癥狀,改善脂肪肝,增加肌肉量及增強胰島素敏感性),雖然改善了生活質量,但是並沒有心血管獲益,因此試驗被終止了。

  降糖藥物與心血管疾病風險

  一些降糖藥物除了降糖作用之外,還有心血管獲益,相關的研究很多,也備受關注。

  噻唑烷二酮類(TZDs)藥物:屬於胰島素增敏劑,世界範圍內只有吡格列酮被允許使用,而二甲雙胍並不是真正的胰島素增敏劑。兩項前瞻性研究已經證明吡格列酮可以降低心血管事件的發生,並改善動脈粥樣硬化病變。多項研究表明,胰島素增敏劑吡格列酮可以減少動脈粥樣硬化性心血管事件,但改善血糖控制並不能用來解釋腦卒中心肌梗死的減少,因為其糖化血紅蛋白降低得非常明顯。這種藥物可能通過其他作用機制,比如抑制多種炎症途徑,改善血脂異常,改善血管內皮功能障礙等來發揮降低心血管疾病風險的作用。不過TZDs藥物在使用中需要注意體重增加水腫的常見副作用,它可能增加心力衰竭的風險,運用中需加以注意。

  二甲雙胍:這種藥物據稱可以增加胰島素敏感性,然而在體重沒有減輕的情況下,正常的胰島素鉗夾試驗未能證明二甲雙胍可以改善外周包括肌肉組織的胰島素敏感性。二甲雙胍使用6-12個月后體重大約會減少1.5-2.0千克,這可能是其導致胰島素敏感性增強的主要原因。在UKPDS試驗中,糖尿病患者被隨機分配到二甲雙胍組以及其他治療組,其致命/非致命心肌梗死風險降低%(二甲雙胍組降低11%,常規治療組降低18%),全因死亡率降低36%(二甲雙胍組降低13.6%,常規治療組降低20.6%),但是這些患者中只有342名存在肥胖,並且心血管事件發生率很低。雖然和安慰劑組或者生活方式干預組相比,二甲雙胍組能降低心血管事件風險,然而終點事件並沒有統計學差異,也就是說,雖然二甲雙胍屬於一線用藥,但是其心血管疾病獲益仍沒有充足的證據來支持。

  SGLT-2抑製劑:在EMPA REG OUTCOME試驗中,SGLT-2抑製劑在7020名具有心血管高危因素的2型糖尿病患者中,減少14%的MACE終點事件,同時降低35%因為心衰導致的住院。減少了38%的心血管疾病死亡率,但是心肌梗死和腦卒中的發生率沒有明顯改善。不過需要注意的是這一類藥物可能增加下肢截肢的風險。

  GLP-1受體激動劑和DPP-4抑製劑:在LEADER研究和SUSTAIN-6研究中GLP-1受體激動劑(利拉魯肽、索馬魯肽)能明顯降低伴有高心血管危險因素的2型糖尿病人群的MACE結局。LEADER研究能降低22%的心血管疾病風險,但非致命性的心肌梗死和非致命的腦卒中風險降低並不顯著。SUSTAIN-6研究中能降低%的非致死性腦卒中以及26%的非致死性心肌梗死。GLP-1受體激動劑可以改善多項心血管危險因素(肥胖、高血壓、血脂異常、炎症、內臟脂肪肝、高血糖),但這些危險因素的改善幅度並不大,用來解釋主要終點事件的減少證據並不充足。

  DPP-4抑製劑通過抑制胰高血糖素分泌,並以葡萄糖濃度依賴的方式來增強胰島素分泌,但是這類藥物沒有胰島素增敏作用。四項心血管事件結局試驗(沙格列汀、阿格列汀、西格列汀、利格列汀)並沒有發現其在2型糖尿病患者中存在心血管保護作用。

  小結

  大血管併發症(心臟病發作和腦卒中)仍然是IRS患者主要的死因,非糖尿病的肥胖患者,糖尿病前期患者以及2型糖尿病患者,這些增加的心血管疾病並不能完全用傳統的心血管危險因素來解釋,胰島素抵抗與心血管疾病風險相關。

  降糖藥物中,噻唑烷二酮類(吡格列酮)、GLP-1受體激動劑(利拉魯肽、索馬魯肽)和SGLT-2抑製劑(恩格列凈、卡格列凈)這三類藥物,通過增加胰島素敏感性,以及改善IRS多項代謝指標,可對糖尿病患者產生心血管獲益,這有強有力的證據支持。當吡格列酮聯合SGLT-2抑製劑或GLP-1受體激動劑時,可以更好地降低心血管危險因素。

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