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連續使用6個月質子泵抑製劑,胰腺癌風險或增加9倍?!

来源:www.uuuwell.com  2020-11-21 12:43

   

  質子泵抑製劑(PPI)是一種H+-K+-ATP酶抑製劑,它可抑制中樞或外周介導胃酸分泌,無論對基礎胃酸分泌還是各種形式的應激性胃酸分泌,都可產生有效的抑製作用。其抑酸完全、作用強、抑酸時間長,抑酸能力大大超過H2受體拮抗劑(H2RA)等所有傳統抑酸葯,在臨床上廣泛用於十二指腸潰瘍胃潰瘍反流性食管炎等。

  但是,隨著PPI的廣泛應用,其安全性問題一直飽受爭議,長期使用PPI是否具有致癌性?以及其對所有人的益處是否大於風險?

  迄今為止,PPI的不良反應相關報道如下:

  骨折

  PPI的長期使用會抑制機體對鈣的吸收,從而干擾骨代謝,導致骨質疏鬆或骨折,對老年患者尤其明顯。這可能與PPI改變胃內酸環境及抑制破骨細胞活性有關。

  我國學者對美國食品藥品管理局 (FDA) 不良事件報告系統的數分析發現,長期大劑量使用PPI與多個部位的骨折風險增加相關。為了盡可能降低骨折風險, FDA建議骨折高危人群使用PPI時應盡量縮短治療時間並使用最低有效劑量,鼓勵患者適當補充鈣劑和維生素D。

  感染

  有研究表明,長期使用PPI是腹膜炎肺炎以及艱難梭菌感染的危險因素。這是由於PPI的藥理作用抑制了呼吸道的非特異性免疫力,增加了呼吸道感染的幾率。長期服用PPI還可對腸道菌群造成影響,可致腸道雙歧桿菌屬及乳酸桿菌數量明顯下降,使腸道生物屏障受損,增加了腸源性感染風險。艱難梭菌相關性腹瀉(CDAD)是由於濫用抗生素導致艱難梭菌出現耐藥性,而最近的研究顯示,PPI的濫用會提升CDAD的發病風險。

  低鎂血症缺鐵性貧血和維生素B12缺乏

  除了對鈣吸收的影響外,PPI還會對各種維生素、微量元素等的吸收造成影響。有研究顯示,PPI劑量無論高低,均可引起低鎂血症。在FDA審查的病例中,約25%使用PPI的患者單純通過補鎂並不能改善低鎂血症。

  急性腎損傷

  有研究顯示,PPI與急性腎損傷的風險顯著相關,接受PPI治療後會引發急性間質性腎炎 (acute interstitial nephritis, AIN) ,停葯后癥狀消退,再次應用PPI時AIN複發。AIN的發病通常較隱匿, 當患者出現噁心嘔吐乏力血尿等癥狀時應警惕並及時停用PPI。

  與氯吡格雷聯用導致心血管事件風險

  2010年FDA最先警示避免氯吡格雷聯用奧美拉唑,可選用泮托拉唑替代治療。目前尚無足夠證據證實PPI與心血管事件相關,但建議與氯吡格雷聯用時,應選用藥物相互作用較小的PPI。

  胃癌

  有研究顯示,在完成幽門螺桿菌治療的患者中,長期使用PPI(超過1年),患胃癌風險比非使用者高2.4倍,每天使用,且超過三年的患者,可達8.34倍。這是由於長期使用PPI,抑制胃酸分泌,引起血清胃泌素水平增高,促進泌酸黏膜增生導致胃黏膜出現腫瘤樣增生。

  事實上,正確規範地使用PPI,其在臨床治療中帶來的巨大臨床治療經濟效益遠遠大於不良反應。《預防性使用質子泵抑製劑及處方精簡專家指導意見》指出,目前可以減輕長期PPI使用潛在風險的最佳方案是嚴格掌握用藥指征,確需用藥時最好能減到最小效應劑量,臨床上需權衡長期使用PPI的利弊,合理使用。

  不過,長期使用PPI的潛在副作用名單還在增加……

  近期,一項由卡羅林斯卡醫院轉化微生物研究中心Sweden Nele Brusselaers和Lars Engstrand等人開展,並發表于《J Gastroenterology》的基於瑞典人口的隊列研究表明,長期使用PPI的患者,尤其是年輕患者,罹患胰腺癌的風險明顯增加,最高可達9倍。

  該研究是這樣進行的

  該隊列研究納入了796492例長期使用PPI的患者(連續使用6個月以上),對年齡性別、適應證、治療時間等進行分層,同時對比了20210例長期使用H2RA患者與罹患胰腺癌的關係。

  來看結論

  結果顯示,長期使用PPI的患者中共有1733例罹患胰腺癌,而長期使用H2RA的患者中有25例罹患胰腺癌。長期使用PPI的患者,罹患胰腺癌的總體風險增加(SIR 2.22;95%CI:2.12C2.32),而H2RA與罹患胰腺癌的相關性較弱(SIR 1.02;95%CI:0.66-1.51)。

  男性風險略高於女性,40歲以下風險高達9倍!

  在長期使用PPI的患者中,男性(SIR 2.46;95%CI :2.30C2.64)罹患胰腺癌的風險略高於女性(SIR 2.10;95%CI :1.95C2.26)。

  在年齡亞組分析中,長期使用PPI罹患胰腺癌的風險隨著年齡的增長而降低(70歲以上年齡組SIR 1.81;95%CI :1.69C1.94);其中,40歲以下的患者罹患胰腺癌的風險高達9倍(SIR 8.90,95%CI:4.26C16.37)。

  此外,該研究還對患有糖尿病(已知為胰腺癌的危險因素,定義為在診斷任何癌症之前使用任何「糖尿病中使用的藥物」)的個體進行了額外的亞組分析。結果顯示,長期使用PPI的患者中,使用糖尿病藥物治療的患者罹患胰腺癌的風險也明顯增加了(SIR 3.68;95%CI :3.05C4.41),但由於使用糖尿病藥物患者的比例較低(4.2%),糖尿病並不能解釋總體風險的增加。

  適應證不同,風險也有所不同?

  具有幽門螺桿菌感染/根除史的患者長期使用PPI罹患胰腺癌的風險最高(SIR 2.99;95%CI:2.54C3.49),長期服用阿司匹林的患者風險最低(SIR 1.55;95%CI:1.36C1.77)。

  其次,對於60歲以下患有消化性潰瘍或胃十二指腸炎的患者來說,長期使用PPI罹患胰腺癌的風險增高5-6倍(SIR 5.56;95%CI:3.79-7.93/SIR 6.52;95%CI:5.06-8.27),70歲以上長期服用阿司匹林的患者風險最低(SIR 1.40;95%CI:1.19C1.64)。

  罹患胰腺癌的風險可能隨治療時間的推移而增高

  在治療時間亞組分析中,研究發現,長期使用PPI的患者在治療第一年,罹患胰腺癌的風險最高,其中60歲以下的患者風險最高(SIR 9.82 95%CI:8.-11.42)。而隨著時間的推移,患者罹患胰腺癌的風險呈現出增長的趨勢。

  為啥會這樣?

  臨床前研究表明,長期使用PPI,可抑制胃酸分泌,進而導致高胃泌素血症,這可能會導致胰腺細胞過度生長

  要點總結

  最新研究發現,長期使用PPI與罹患胰腺癌相關,長期使用PPI的患者罹患胰腺癌的總體風險增加2倍,其中,40歲以下的患者罹患胰腺癌風險最高可達9倍。這提示在臨床實踐中,需權衡長期使用PPI的利弊,合理使用。

  參考文獻:

  [1]劉政和,李利安.質子泵抑製劑相關不良反應的研究進展[J].胃腸病學,2019,24(4):251-254.

  [2]Cheung KS, et al. Gut 2018;67:28C35. doi:10.1136/gutjnl-2017-314605

  [3]Nele Brusselaers. Et al. Long-term proton pump inhibitor usage and the association with pancreatic cancer in Sweden. J Gastroenterology.2020.

  [4]預防性使用質子泵抑製劑及處方精簡專家指導意見(2019).

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