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鈣通道阻滯劑治療心絞痛,你的了解有多少?

来源:www.uuuwell.com  2020-11-21 12:46

   

  提到鈣通道阻滯劑(CCB),大家對它並不陌生,因為它是我們常用的五大類降壓藥之一。除了用於降壓治療外,CCB還可以用於治療心律失常心絞痛等,是心內科的多功能「神葯」。然而,很多人對CCB治療心絞痛的作用並不熟悉,本文將對CCB的藥理和作用機制進行詳細分析

  作者:王玉偉 金迪

  單位:濰坊市益都中心醫院

  CCB的藥理作用

  CCB作用基礎是非競爭性地阻斷電壓敏感的L型鈣通道的1亞基,降低通道的開放概率,減少Ca2+內流量。CCB的藥理作用主要表現在以下6個方面:

  1. 對心肌的作用

  表現為負性肌力、負性頻率和負性傳導作用。CCB使心肌細胞內Ca2+量減少,在不影響XX除極的情況下,明顯降低心肌收縮性竇房結房室結等慢反應細胞的0相除極和4相緩慢除極均由Ca2+內流引起,地爾硫?和維拉帕米可減慢房室結傳導速度,降低竇房結自律性,而減慢心率

  2. 對平滑肌的作用

  血管平滑肌肌漿網發育較差,血管收縮時的Ca2+主要來自細胞外,故血管平滑肌對CCB很敏感,CCB主要舒張動脈、降低血壓,同時使交感神經反XX性增高,抵消部分負性肌力作用。另外,CCB也可以舒張支氣管平滑肌等。

  3. 抗動脈硬化作用

  Ca2+參與動脈粥樣硬化病理過程,如平滑肌增生、脂質沉積和纖維化,CCB可干擾這些過程,機制如下:①減少Ca2+內流,減輕Ca2+超載所造成的動脈壁損害;②抑制平滑肌增殖和動脈基質蛋白質合成,增加血管壁順應性;③抑制脂質過氧化,保護內皮細胞;④硝苯地平可增加細胞內cAMP含量,提高溶酶體酶膽固醇酯的水解活性,有助於動脈壁脂蛋白代謝,從而降低細胞內膽固醇水平

  4. 對紅細胞的作用

  細胞膜穩定性與Ca2+有密切關係,Ca2+增加,細胞膜脆性增加,在外界因素作用下容易發生溶血;由於紅細胞膜富含磷脂,Ca2+能激活磷脂酶使磷脂降解,破壞膜的結構。CCB抑制Ca2+內流,可減輕Ca2+超載對紅細胞的損傷

  5. 對血小板的作用

  已經有試驗表明,地爾硫?能抑制血栓素(TXA2)的產生和由ADP、Adr以及5-HT等所引起的血小板聚集。但近年來的研究發現,CCB會抑制CYP3A4酶,使噻吩吡啶活性代謝產物血漿濃度減低,降低氯吡格雷藥物的血小板抑製作用,這種抑製作用是否能增加心血管事件的發生率,目前尚有爭議。

  6. 對腎髒的作用

  二氫吡啶類CCB可增加腎血流,但對腎小球濾過的作用影響小。

  CCB類藥物抗心絞痛

  1. 作用機制

  CCB常用於防治心絞痛,特別是用於變異型心絞痛療效更佳。其作用機制主要體現在以下方面:

  ①使心肌收縮力減弱,心率減慢,血管平滑肌鬆弛,血壓下降心臟負荷減輕,從而降低心肌耗氧量。

  ②可有效阻止狹窄冠脈以及變異型心絞痛患者的冠脈痙攣。在心外膜動脈,其舒張作用與硝酸甘油類似。

  ③心肌缺血時,鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動轉運加強,而使細胞內Ca2+超載,失去氧化磷酸化能力,最終引起細胞凋亡。CCB可抑制Ca2+內流,從而減輕Ca2+超載,保護心肌細胞。

  ④降低血小板內Ca2+濃度,抑制血小板聚集。

  2. 與β受體阻滯劑對比

  對於慢性心絞痛患者,初始治療選擇CCB還是β受體阻滯劑一直存在爭議,因為這兩類藥物都能有效緩解癥狀並減少缺血。

  3. 與硝酸酯類藥物對比

  作為最常用的抗心絞痛藥物,硝酸酯類藥物對血管平滑肌舒縮的調節也與Ca2+相關(圖1)。

  圖1 CCB及硝酸酯類藥物對血管平滑肌的調節

  注:*表示活性型;MLCK為肌球蛋白鏈激酶;PDE為磷酸二酯酶;藍色箭頭為引起血管平滑肌鬆弛的相關環節

  硝酸甘油在平滑肌細胞內經谷胱甘肽轉移催化釋放出一氧化氮(NO),NO活化鳥苷酸活化酶,增加細胞內第二信使cGMP的含量,進而激活cGMP依賴性蛋白激酶,減少細胞內Ca2+釋放和細胞外Ca2+內流,細胞內Ca2+減少使肌球蛋白輕鏈去磷酸化,而鬆弛平滑肌。

  CCB類藥物直接作用於Ca2+通道,同樣減少細胞外Ca2+內流,起到鬆弛平滑肌的作用。

  CCB分類及特點

  根據與動脈血管和心髒的親和力及作用比,可以將CCB分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類。常用二氫吡啶類CCB有硝苯地平和氨氯地平,非二氫吡啶類CCB有維拉帕米、地爾硫?等。不同種類CCB的葯代動力學(見表3)及作用機制大不相同

  1. 硝苯地平

  硝苯地平的擴血管作用比地爾硫?、維拉帕米更強,可導致小動脈擴張,總外周血管阻力下降,從而降低血壓。硝苯地平的負性頻率、負性肌力以及負性傳導要弱於地爾硫?、維拉帕米,甚至可以因周圍血管擴張,引起交感神經活性反XX性增強,而導致心率增快

  在治療心絞痛時,硝苯地平的作用機制主要為,后負荷減少導致心肌需氧量下降和冠狀動脈血管床擴張,使心肌供氧量增加。無論是單用還是與β受體阻滯劑聯合使用緩釋型硝苯地平均可減少心絞痛和心肌缺血的發作。對於嚴重的固定性冠狀動脈狹窄患者,硝苯地平可能會加劇心絞痛,原因可能是藥物過度降低血壓后導致反XX性心動過速。因此,在治療心絞痛時,硝苯地平聯合β受體阻滯劑要優於單用硝苯地平。

  2. 氨氯地平

  氨氯地平比硝苯地平具有更高的血管選擇性,負性肌力作用小,半衰期長,適用於慢性心絞痛合併心室功能減退的患者。同時,氨氯地平還可以改善內皮功能,抑制平滑肌細胞增殖、遷移,以及改善不良細胞膜變化的作用。

  3. 維拉帕米

  維拉帕米對激活態和失活態的L型鈣通道均有作用,對IKr鉀通道也有抑製作用,主要用來治療心律失常。作用機製為:

  ①降低竇房結自律性,降低缺血時心房、心室、浦肯野纖維的異常自律性,減少后除極后引發的觸發活動;

  ②減慢房室結傳導性,終止房室結折返,防止房撲房顫引起的快速心室率

  ③延長竇房結、房室結的有效不應期,延長浦肯野纖維的動作電位時程和有效不應期。

  維拉帕米對心臟功能正常的患者,收縮力改變作用較小;然而在心功能異常的患者中,維拉帕米可減少心臟輸出量,升高左室充盈壓,並加重心力衰竭靜脈使用維拉帕米后不能聯合應用β受體阻滯劑,兩種藥物可同口服,但有緩慢性心律失常及負性肌力的風險。

  4. 地爾硫?

  地爾硫?的擴血管作用不如硝苯地平,對心髒的抑制不如維拉帕米,它是全身性血管擴張葯,可在靜息及運動期間降低動脈壓,增加誘發心肌缺血所需的做功負荷,也可增加供氧量。一般情況下,地爾硫?很少導致心外膜冠狀動脈擴張,但可增加冠狀動脈狹窄部位遠端心內膜下心肌的血流灌注,並能抑制運動導致的冠狀動脈收縮。

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