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激素受體陽性乳腺癌輔助內分泌的升級治療新證據、新方向

来源:www.uuuwell.com  2020-11-21 21:59

   

轉自《腫瘤瞭望》

編者按對於HR+乳腺癌患者術后的輔助內分泌治療,在患者已達到第一個五年的前提下,後續治療藥物的選擇以及治療時間的強化一直是學術界的討論熱點,是延長內分泌治療至第二個5年還是10年?是回顧過往重溫經典還是昂首向前擁抱新葯,各方仍爭論不休。本次在復旦大學附屬腫瘤醫院余科達教授的引導下,北京大學腫瘤醫院李惠平教授、廣東省人民醫院廖寧教授、天津醫科大學腫瘤醫院佟仲生教授以及浙江省腫瘤醫院王曉稼教授就此問題進行了深度討論,共同分享了他們對於Luminal A型患者術后內分泌強化治療模式的想法和探索。復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏教授對此次討論進行了總結。余科達教授:對術后Luminal A型的乳腺癌患者來說,臨床上會不可避免的談及遠期複發風險以及如何應用內分泌輔助治療方案來降低複發的問題,在現如今乳腺癌患者術后五年DFS日益提高的情況下,如何讓患者內分泌治療得到強化以提高DFS降低複發風險,這些問題是熱議焦點,也是我們今天探討的核心內容——輔助治療的升階之路。對於絕經前伴有高複發風險的患者來說,許多研究都提示使用內分泌治療聯合OFS的方案可有效降低患者的複發風險和時間,如SOFT、ASTRRA以及E-3193研究等。但是2017年的CSCO指南中也明確列出對於不同風險狀態下的患者應該使用不同策略進行治療:而其中對於中危的患者似乎有不少的選擇,在使用OFS的基礎上是否可連用內分泌藥物,不同的學者或許會給到不同的答案,是選擇他莫昔芬還是AI,目前臨床上似乎都有所應用;但對於絕經后的患者來說,0-5年的內分泌強化治療似乎沒有太多的選擇:但是真的沒有選擇了嗎?或者選項本身是否能夠讓醫生&患者都滿意呢?答案顯而易見,近年來有許多臨床研究正在積極探索不同的組合方案對這類患者的獲益,我們先來看一項來自日本的關於絕經后內分泌聯合化療的探索性研究(POTENT),這項研究利用「化療思維」來進行研究設計,從目前的研究結果顯示以S-1作為化療藥物聯合內分泌治療可有效提高IDFS率。

雖然本項研究得到了一個陽性結果,也似乎指明了一條「可行的」升階之路,但這樣的方案在臨床實踐中的可行性究竟幾何呢?或許我們可以通過一個案例來說明情況:對於這類ER 80% 、PR 60%且伴有高危因素的患者(LN 5/20)來說,即使參考來自日本的這項化療聯合內分泌治療的研究,參與討論的專家包括李惠平教授、王曉稼教授、佟仲生教授都選擇AI類藥物(A選項),而廖寧教授則選擇了B選項。但遺憾的是,沒有專家選擇AI聯合口服S-1類藥物,王曉稼教授則認為由於Luminal A型患者術后總體生存期較長,細胞毒類的化療藥物無可避免的副作用使得生存質量下降,不考慮S-1加入治療之中,佟仲生教授則認為這項來自日本的研究是否具有重複性,中國人群的獲益程度也尚待觀察,因此「化療」方案落地于實踐之中,會有不小難度。但如果改變一些患者情況,放置於另一場景之中呢?假設患者的ER/PR 狀態改變后,是否有所不同呢?廖寧教授認為對於弱陽性的患者來說,由於其從內分泌治療中的獲益大大減少,加之個體耐受性的不同,即使是這類患者可能會有一部分能夠對C選項獲益,但這類患者究竟獲益程度幾何這需要打一個問號,王曉稼教授認為這類患者可以用S-1的內分泌方案,但這類患者的狀態更傾向於TNBC的患者,而非Luminal A型,在更多臨床實踐中李惠平教授表示更傾向於加強輔助化療方案進行著手,如EC-T方案來進行鞏固。可以說S-1類藥物的聯合內分泌治療抑或是其他更為個性化的治療方案仍不是首選方案。到此,似乎「化療」思維陷入困局,那如何尋找升階之路?或許「FUL」(氟維司群)思維能撥開一絲曙光,對於HR+的mBC患者,氟維司群有著顯著的臨床獲益。那同樣的絕經后0-5年的Luminal A型患者在內分泌強化治療之中是否也會同樣獲益?不過縱覽不少文獻,目前這方面的研究似乎只有一項(GEICAM/2006-100)能夠窺得一二。且此項研究由於缺乏資金資助從而提前終止,就從已發表的研究結果來看,似乎聯合氟維司群雖有獲益趨勢但卻未能達到統計學差異。至此,我們手上能用的武器又少了一件,但基於這幾年晚期HR+患者中CDKi的精彩表現,內分泌強化治療的升階之路是否能有CDKi的一席地位?在今年的ESMO上,幾項以它們為基礎的輔助聯合治療方案的III期臨床研究似乎指明了方向:PALLAS研究:這是一項在全球21個國家400多個中心開展的隨機(1:1)、前瞻性、開放標籤的國際多中心III期臨床試驗,旨在評估哌柏西利(palbociclib)聯合標準輔助內分泌療法對於早期浸潤性(2期和3期)乳腺癌男/女性患者的療效和安全性。該研究中,一組患者將先接受為期2年的哌柏西利聯合標準輔助內分泌療法治療,隨後接受標準輔助內分泌療法直至第5年,另一組患者則單獨接受為期5年的標準輔助內分泌療法治療。該項研究中實驗組給予CDK 4/6製劑哌柏西利的劑量為125 mg QD吃三周停一周。但結果顯示,與對照組相比未能有明確的獲益,實驗組VS對照組(88.2% VS88.5% HR 0.93,95%CI 0.76-1.15 p=0.51),可以說這是一個陰性結論的臨床研究。難道說「CDKi」的思維又止步於此了?不!另一項MonarchE研究中,我們卻與得出與之相反的結論,研究同樣納入了術后高危的HR+的患者,相似的臨床研究設計,但有所不同的是:入組患者要求淋巴結必須≥4枚陽性,或1-3枚淋巴結陽性但伴有其他高危因素的患者。使用的藥物也有所不同,這次給予的是另一個CDK 4/6製劑阿貝西利(Abemaciclib)150mg持續給葯2年,目前15個月的中期隨訪結果顯示,研究組VS對照組(92.2% VS 88.7% HR=0.747 95 CI 0.596-0.932 p=0.0096 )能有效提高2年患者的IDFS率,降低患者的複發風險,絕對獲益3.5%。這一結果也讓許多臨床研究人員對後續的研究結果有了更高的期待。

為何兩項如此大規模的研究會有截然相反的研究結果?回顧研究本身,或許我們能從兩者的所用藥物、入組患者基線和AE發生情況上找到蛛絲馬跡。相較兩項研究,最明顯不同的是給藥方式和入組患者,其中對於入組的絕對高危患者來說,Monarch E研究遠高於PALLAS而藥物本身AE發生率不一,最終導致的停葯率也有很大差距,阿貝西利 VS哌柏西利(16.6% vs 42%)。不過值得注意的是,對於HR+的mBC患者臨床實踐中,哌柏西利並沒有顯示如此之高的停葯率,這或許與術後患者更注重生存質量,以及患者由於口服藥物不易於管理等眾多因素都有關係,但無論如何到目前為止,「CDKi」思維似乎是柳暗花明又一村,給不太滿意的絕經后內分泌治療加上了一個全新的選擇。對於這兩項結論李惠平教授認為是否在PALLAS研究的亞組分析能夠進一步獲得出陽性結論,基於此,參與討論的專家也認為在藥物可以及的情況下,「CDKi」不失為一個非常良好的聯合內分泌強化方案。思索於此,讓我們再回看第一例患者,您是否又會做出不同的選擇呢?邵志敏教授總結:或許在當下臨床實踐過程中,內分泌強化治療不盡如人意,而Luminal A型患者遠期的複發和內分泌的耐葯也隨時隨地的發生。因此我們的確需要新的模式和手段來進行強化治療以期達到更好的DFS。本次深入的討論也給了我們許多新的思考和啟發。尾記:回顧今天的討論,余教授以豐富的文獻、嚴禁的思維將To better To futher的理念深入臨床探討之中。同時也得益創新藥物審批的速度,許多遠在天邊的藥物也迅速地XX了我們的視野,落地發芽。不僅是余教授,許多臨床研究人員也期待「CDKi」思維的治療模式XX中國以後能夠同樣讓中國患者獲益。不過在內分泌強化治療之路上,已有一縷希望照進了升階的彼岸之「迷」。

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