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黃荷鳳院士:第三代試管嬰兒技術—篩選健康胚胎,阻斷遺傳缺陷

来源:www.uuuwell.com  2020-11-21 23:12

   

新生兒出生缺陷是家庭乃至社會的「痛點」,第三代試管嬰兒技術如何避免缺陷兒誕生?來看黃荷鳳院士解讀。

撰文/記者 劉大珩(醫療健康組)

編輯/劉昭 新媒體編輯/房永珍

出生缺陷對每一個家庭、甚至整個國家而言,都是非常大的傷害,也給家庭和社會帶來了沉重負擔。我國每年大概有80萬到100萬出生缺陷兒降生,更直觀一點來說,每30秒鐘就有一個缺陷兒誕生。那麼,有沒有方法可以避免遺傳缺陷呢?

在11月8日舉辦的2020騰訊醫學ME大會上,上海胚胎源性疾病重點實驗室主任、中國科學院院士黃荷鳳在進行主題為《輔助XX技術為健康胚胎「保駕護航」》的演講時表示,胚胎植入遺傳學診斷(PGT,俗稱第三代試管嬰兒)在控制我們國家的人口出生缺陷方面作出了巨大的貢獻。這種技術經過近幾年的發展水平已經和國際同步,成為國人的驕傲。

出生缺陷:家庭乃至社會的「痛點」出生缺陷指的是在胎兒出生前就已經發生髮育異常的情況,一般包括結構異常、代謝功能異常等方面。

我們平常非常熟悉的兔唇唇齶裂)、先天性心臟病等都屬於結構異常;代謝功能的異常被稱為先天性代謝缺陷,主要指代謝過程中酶缺陷所導致的疾病,是由於編碼酶蛋白的結構基因發生突變而帶來酶蛋白的結構異常,例如高脂蛋白血症、腎上腺皮質類固醇合成障礙所造成的缺陷。有一些出生缺陷不是一出生就能發現的,可能要幾年後甚至要數十年才能被發現。比如多囊症通常要到患者四五十歲時才會發生腎功能衰竭,但這些疾病實際上在出生之前就會帶有一些基因的變化。

出生缺陷中還包括了許多罕見病。由於我國的人口基數大,因此罕見病的數量十分巨大,大概有七八千種,在出生缺陷中占很大的比例。美國的排球運動員海曼,以及中國的排球運動員陸飛,都是一種被稱為馬凡氏綜合征(一種遺傳性結締組織疾病,患者四肢、手指、腳趾細長不勻稱,身高明顯超出常人)的罕見病患者,他們于31歲、38歲離世。還有世界著名畫家梵高,他是卟啉病患者,去世的時候也不到40歲。▲BH4缺乏症全稱四氫生物蝶呤缺乏症,又叫惡性苯丙酮尿症,這是一種極為罕見的遺傳病。在國內,該病的發病率約為11萬分之一,在目前階段只能終生服藥。圖為一名患有此症的男孩(圖片來源/視覺中國)

為了減少出生缺陷,我國以及全世界的重心都落在在預防上。黃荷鳳院士表示,目前在中國採取的措施有四個方面:第一個方面是孕前保健;第二個方面是胚胎植入前的遺傳學診斷;再一個是如果已經懷孕了,就要對宮內胎兒進行產前檢查,如果證明這個胎兒是畸形的,就要終止妊娠;還有一個是出生后還是要進行篩查,比如很多先天性心臟病患兒可以做手術治療,這樣這些小孩子也可以在未來正常生活。這四個方面是我們國家預防出生缺陷的重要手段。

胚胎植入前的遺傳學診斷是什麼?胚胎植入前的遺傳學診斷技術是建立在試管嬰兒技術基礎上的,也被稱為「第三代試管嬰兒」。其針對有隱性基因危害性的染色體病的爸爸媽媽,開展胚胎的遺傳學確診,去除具有出生缺陷的胚胎,篩選出健康的移植到XX,防止不斷地自然流產或是懷上帶有缺陷的胚胎。這不僅可以解決不孕的問題,還可以解決遺傳性疾病的問題。

1978年,第一例試管嬰兒在英國出生,是將患者的XX和XX在培養皿混合讓XXXX,然後將體外培養的胚胎移植母體XX內的一種輔助XX技術,這種技術也被稱為第一代試管嬰兒。

後來科學家們發現,針對很多少精症的患者,我們可以直接把XX注XX到卵母細胞中獲取胚胎,這被稱為第二代試管嬰兒。

第三代試管嬰兒是在實驗室中取胚胎的一個細胞或者少量的細胞進行疾病診斷,如果這個胚胎是正常的,再把它放到母親的XX裡妊娠,生出一個正常的孩子。這種技術難度較高,近幾年才迅速發展起來,如今我國胚胎植入前的遺傳學診斷技術已經發展成熟,水平與國際同步。▲胚胎植入前的遺傳學診斷示意圖

在胚胎植入前的遺傳學診斷技術誕生的初期,是通過FISH技術(熒光原位雜交技術,一種非放XX性原位雜交技術。它根據鹼基互補配對原則,通過特殊手段使帶有熒光物質的探針與目標DNA結合,最後用熒光顯微鏡即可直接觀察目標DNA所在的位置)完成的。但FISH技術具有很大的局限性,只能檢測少數染色體的非整倍體,也就是更針對於檢測染色體的數量而非種類。

後來,胚胎植入前的遺傳學診斷技術XX了以CGH(比較基因組雜交技術,是一種全基因組檢測技術)為代表性技術的時代。CGH技術不僅可以用於胚胎植入前的遺傳學診斷,還可以用於產前診斷和遺傳病檢測,

但CGH只能檢測不平衡的染色體改變,結構染色體變異不能被檢測出來。衍生於CGH技術的微陣列CGH(aCGH)是CGH技術的改進方法,用正常人的 DNA 作參照,再用不同的熒光素標記患者和參照DNA;將標記后的 DNA 混合,然後與排列在晶元上的探針進行雜交,通過比較兩者熒光強度的不同來反映整個基因組 DNA 表達狀況的變化並進行定量分析

在第二代測序技術(NGS)誕生后,憑借著快速、低成本、檢測精度高的優勢,它很快就超越了CGH。NGS可以將待測DNA有序地分割成很多小段,邊合成邊測序,極大縮短了檢測時間,從而也降低了檢測成本。目前,NGS被廣泛應用於臨床分子病(基因病)的檢測領域,常見的包括惡性腫瘤、遺傳病的篩查等。(圖片來源/視覺中國)

在胚胎植入前阻斷遺傳缺陷為了更好地進行國際交流和科研討論,2017年英國XX醫藥學學會(ASRM)等國際科研機構提議選用新的專用名詞來描述胚胎植入前的遺傳學診斷,即「Preimplantation Genetic Testing」,簡稱「PGT」。我們還根據它的適應證可以分成三類,第一類叫PGT-A、第二類PGT-M、第三類叫PGT-SR。

PGT-A技術主要是對胚胎的染色體數目進行篩查,有些人反覆做試管嬰兒都不成功,或者反覆流產三次及以上,可以做這個檢查,還有人生出的孩子存在染色體異常的情況(如唐氏綜合征),下一胎可以用這個技術排除風險,保證胚胎的健康。還有高齡女性(38周歲以上)的染色體分裂錯誤的發生率很高,黃荷鳳院士在演講時給出了一組數據:如果女性到45歲,她生出染色體異常小孩的幾率高達二十分之一,這時也需要PGT-A技術對胚胎的染色體數目進行篩查。

PGT-M技術通常用於單基因遺傳病常染色體顯性遺傳隱性遺傳的篩查。還可以對胚胎進行一些定向的篩選,比如,第一個小孩有嚴重的免疫缺陷疾病,就可以選擇一個配型一模一樣的寶寶,用他的臍帶幹細胞治療前面的小孩。我們還可以採用一些方法剔除掉攜帶腫瘤基因的胚胎,出生沒有腫瘤基因的小孩。這個技術就可以讓整個家系的遺傳病徹底地阻斷、根除,提高整個家族的遺傳背景。

PGT-SR是以PGT-A為技術基礎的,但不同於PGT-A的是,PGT-SR更針對靶向地檢測染色體的結構異常,阻斷染色體結構異常的胚胎遺傳下去的可能性。

PGT相對於產前檢查有很多優勢。一個是可以主動篩選胚胎,一個是可以全面分析胚胎的染色體以及可能攜帶的致病基因。此外,一般的產前診斷是有創的,要在孕婦的XX中提取絨毛羊水進行檢測,如果發現異常要終止妊娠。終止妊娠對孕產婦心理身體影響都是很大的,同時還會受到倫理和社會法學的干擾。利用PGT進行孕前診斷,可以減少對母親的傷害。

個人的健康早在胚胎時期就應開始受到關注。黃荷鳳教授還提出了普及出生缺陷干預的觀念,減少國人出生缺陷、提高生育素質的希望。希望大眾更加了解這個技術,知道這個技術的優越性,來為中國出生缺陷人群的干預,以及減少中國人群的出生缺陷,提高出生素質,共同貢獻我們的智慧和力量。

第三代試管嬰兒小知識

哪些人需要做第三代試管嬰兒?

(1)染色體平衡易位倒位攜帶者

(2)以往3次或3次以上自然流產史的不孕症夫婦;

(3)男性因素導致的不孕症夫婦;

(4)以往2次或2次以上IVF種植失敗,準備再次進行試管嬰兒的夫婦;

(5)性連鎖遺傳病患者或攜帶者;

(6)部分單基因遺傳病患者。

第三代試管嬰兒對後代安全嗎?

第三代試管嬰兒需從胚胎上取走一個細胞,這一過程是否影響胚胎的正常發育一直是各國科學家所關心的問題。研究表明,在胚胎剛形成的時候,各個細胞具體執行什麼任務並沒有明確的分工,每一個細胞都具有向各個器官分化的潛能,而且早期胚胎具有極強的代償能力,失去一個細胞后其他細胞會很快分裂將空缺填滿,目前的流行病學調查資料顯示,第三代試管嬰兒並不增加胎兒畸形的發生率。

當然,這並不是說第三代試管嬰兒絕對安全,與其他醫學新技術一樣,任何一樣新技術的誕生都是一把雙刃劍,其真正效果可能要過幾十年甚至上百年才能作出準確的評判,所以我國雖然允許開展,但必須經過衛生行政部門的嚴格審批,避免該技術被濫用,同時嚴格保證操作過程規範有序。

第三代試管嬰兒的成功率是多少?

孕婦年齡和獲得胚胎數量的多少是影響成功率的關鍵因素,第三代試管嬰兒的對象往往是遺傳病、反覆自然流產、平衡易位、少弱XX症等患者,通常年齡偏大,獲得胚胎數量較少,再經過PGT篩選后,可供移植的胚胎數更少。因此從表象上看,第三代試管嬰兒成功率往往不如第一代和第二代。然而臨床妊娠並不代表能夠生出健康後代,而第三代試管嬰兒由於經過胚胎篩選,一旦妊娠,其流產率比普通試管嬰兒要低,出生缺陷率明顯下降。

做了第三代,是否意味著胎兒百分之百正常?

不是。PGT只能針對已知的某一項遺傳因素作出篩選,例如對於2號和5號染色體平衡易位攜帶者,我們只能篩選胚胎的2號和5號染色體,不能同時篩選其他染色體。同樣,對於肌營養不良攜帶者,只能篩選該致病基因,而胚胎是否攜帶其他致病基因以及胚胎染色體是否正常均是未知數。正因如此,做了PGT,成功妊娠后必須進行常規的產前檢查,必要時還需要進行一些特殊檢查

(本部分內容轉載自「復旦大學附屬婦產科醫院」微信公眾號)出品:科普中央廚房

監製:北京科技報 | 科學加客戶端

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