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一文了解肝功能不全患者用藥

来源:www.uuuwell.com  2021-1-20 13:00

   

—中國領先的互聯網藥師集團,北京科技記者編輯協會成員單位,入駐無錫市健康物聯網創新中心,騰訊新聞2019年傑出行業觀察者,今日頭條2020年最具影響力機構。

肝臟疾病藥物作用的影響

當肝功能不全時,藥物代謝必然受到影響,患者蛋白血症導致其與藥物結合減少,藥物生物轉化也會減慢,血漿遊離藥物增多而其作用增強。因此必須減少用藥劑量及用藥次數,特別是給予肝毒性的藥物時更需慎重,應制定個體化給藥方案。

1 肝功能不全時的葯動學特點

吸收

肝臟疾病時,可出現肝內血流阻力增加靜脈高壓,肝內外的門體分流以及肝實質損害,肝臟內在清除率下降。內源性的縮血管活性物質在肝內滅活減少,藥物不能有效地經過肝髒的首過效應,使主要在肝臟內代謝清除的藥物生物利用度提高,同時體內血葯濃度明顯增高而影響藥物的作用,而藥物的不良反應發生率也可能升高。例如,肝臟疾病或晚期硬化時,藥物的生物利用度大大增加,哌替啶和普萘洛爾增加2倍;對乙酰氨基增加50%。首過消除明顯的藥物有阿司匹林利多卡因嗎啡硝酸甘油、對乙酰氨基酚、哌唑嗪氯丙嗪等。

分佈

在肝臟疾病時,肝髒的蛋白合成功能減退,血漿中白蛋白濃度下降,使藥物的血漿蛋白結合率下降,血中結合型藥物減少,而遊離型藥物增加,雖然血葯濃度測定可能在正常範圍,但具有活性的遊離型藥物濃度增加,使該藥物的作用加強,同時不良反應也可能相應增加,尤其對於蛋白結合率高的藥物,其影響更為顯著。這些藥物包括維拉帕米呋塞米、利多卡因、嗎啡、普萘洛爾、地西泮保泰松苯妥英鈉紅黴素等。

代謝

在肝臟疾病時,肝細胞數量減少,肝細胞功能受損,肝細胞內的多數藥物酶,特別是細胞色素P450酶系的活性和數量均可有不同程度的減少,使主要通過肝臟代謝清除的藥物的代謝速度和程度降低,清除半衰期延長,血葯濃度增高,長期用藥還可引起蓄積性中毒

2 肝功能不全時的藥效學特點

慢性肝病時,血漿白蛋白合成減少,藥物的蛋白結合率下降,在應用治療範圍的藥物劑量時,遊離血葯濃度相對升高,不僅使其藥理效應增強,也可能使不良反應的發生率相應增加。例如臨床上在慢性肝病患者中給予巴比妥類藥物往往誘發肝性腦病,即與肝功能損害時藥效學的改變有關。

肝功能不全患者的給藥方案調整

1 肝功能的評估方法

常用的指標有ALT、AST、ALP和BIL。

當:ALT>3 ULN →肝損害敏感而特異的指標。

ALT>8~10 ULN →肝功能嚴重損害。

或:ALT>3 ULN 且 BIL>2 ULN時→肝功能嚴重損害。

用Child –Turcotte-Pugh(CTP)評分作為肝功能不全分級的評估系統。

腹水、腦病、營養狀況、血清膽紅素血清白蛋白等5項指標為依據

CTP的評分計分標準

項目1分2分3分血清白蛋白(g/L)>3528~35<28血清總膽紅素(μmol/L)<34.234.2~51.3>51.3凝血酶原時間(秒)<44~6>6肝性腦病(級)0Ⅰ/ⅡⅢ/Ⅳ腹水無少量/中量大量

2 肝功能不全患者用藥原則

(1)明確診斷合理用藥

(2)避免或減少使用對肝臟毒性大的藥物。

(3)注意藥物相互作用,特別應避免與肝毒性的藥物合用。

(4)肝功能不全而腎功能正常的患者可選用對肝毒性小、並且從腎臟排泄的藥物。

(5)初始劑量宜小,必要時進行TDM,做到給藥方案個體化。

(6)定期監測肝功能,及時調整治療方案。

3 肝功能不全調整劑量的方法

(1)根據生化指標調整劑量

一般認為,當ALT>8~10ULN(ULN:正常範圍上限)或ALT>3ULN且BIL>2ULN時,表明出現了肝功能損害。基於生化檢驗結果進行劑量調整的部分藥物信息匯總見下表:

肝功能不全時基於生化檢驗結果進行劑量調整方法及部分藥物

藥物名稱劑量調整方法葯動學信息尼美舒利出現黃疸或ALT或AST>3ULN:停葯PB:99%,經肝代謝胺苯吖啶BIL>34μmol/L:劑量減半PB:97%,經葡萄糖酸苷結合反應代謝比卡魯胺ALT或AST>3ULN:禁用PB:98%,經CYP酶代謝和葡萄糖酸苷結合反應代謝柔紅黴素BIL為25~50μmol/L:劑量減半BIL>50μmol/L:劑量減半主要經肝代謝,經膽汁(約40%)和尿排泄多西他賽ALT或AST>1.5ULN或ALP>2.5ULN:劑量減25%;ALT或AST>3.5ULN或ALP>6ULN:禁用PB:95%,經CYPA4代謝,肝功能不全時清除率下降來氟米特ALT升高為正常值的2~3倍:劑量減半如果繼續升高或仍維持在80~120U/L:停葯PB:99.3%,經肝代謝去甲氧基BIL為20~34μmol/L:劑量減半PB:96%,有肝毒性伊馬替尼ALT或AST>5ULN或BIL>3ULN:停葯PB:95%,經CYP3A代謝長春鹼BIL>51.3μmol/L:劑量減半PB:高,主要經肝CYP3A4代謝為活性代謝產物長春新鹼BIL>51.3μmol/L:劑量減半PB:高,經肝代謝,主要經膽汁排泄伊立替康BIL>3ULN:禁用PB:30%~68%,11%~25%,經肝代謝,25%經腎和膽汁排泄

(2)根據CTP評分調整劑量

A級患者 用正常患者50%的維持劑量;

B級患者 用維持劑量的25%;

C級患者 應使用經臨床試驗證實安全性好或葯動學不受肝病影響或可進行有效監測的藥物。

根據CTP評分調整劑量的藥物

藥物推薦劑量CTP評分5~6分CTP評分7~9分CTP評分10~12分阿巴卡韋NA200mg bid不建議使用氨普那韋450mg q12h300mg q12h阿那格雷NA起始劑量0.5mg/d尚無資料,慎用阿扎那韋NA每日300mg不建議使用托莫西汀NA劑量減半劑量減至1/4卡泊芬凈NA念珠菌感染35mg/d;侵襲性曲菌病負荷劑量70mg,維持劑量50mg/d,不建議使用達非那新NA每日劑量不超過7.5mg不建議使用埃索美拉唑NANA最大劑量20mg/d艾司佐匹克隆NANA起始劑量1mg呋山那韋NA700mg bid不建議使用加蘭他敏NA不超過16mg/d不建議使用來曲唑NANA2.5mg隔日1次氧氟沙星NANA最大劑量400mg/d昂丹司瓊NANA不超過8mg/d毛果芸香鹼NA起始劑量5mg bid,如耐受可增加劑量不建議使用金剛乙胺NANA100mg/d西地那非起始劑量25mg NA不建議使用西羅莫司減至正常劑量的2/3減至正常劑量的2/3減至正常劑量的2/3替加環素NA負荷劑量100mg,維持劑量25mg q12h伐地那非NA起始劑量5mg bid,最大劑量10mg/次不建議使用文拉法辛NA劑量減半減量至少50%伏立康唑起始劑量為正常維持劑量的1/2維持劑量減少1/2不建議使用

4 肝病患者慎用的藥物

損害類別影響藥物代謝肝損傷異煙肼、氧丙嗪、三環類抗抑鬱葯抗癲癇葯抗菌葯、抗風濕葯、抗甲狀腺葯免疫抑製劑口服避孕甲睾酮和其他蛋白同化激素巴比妥類甲基多巴等急性實質性肝損傷劑量依賴性肝細胞壞死對乙酰氨基酚、非甾體抗炎葯非劑量依賴性肝細胞壞死異煙肼、對氨基水楊酸氟烷、三環類抗抑鬱葯、單胺氧化酶抑製劑、抗癲癇葯、肌松葯青黴素衍生物抗真菌葯利尿葯美托洛爾鈣通道阻滯劑奎尼丁鵝去氧膽酸可卡因藥物引起的脂肪肝膽汁淤積性損害為主異煙肼、甲氨蝶呤、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、巴比妥、糖皮質激素四環素水楊酸類、環孢菌素、博沙坦、格列苯脲等肝肉芽腫浸潤異煙肼、青黴素衍生物、磺胺葯、抗癲癇葯、阿司匹林、金鹽別嘌醇、保泰松、雷尼替丁氯磺丙脲、氯丙嗪、奎尼丁、地爾硫䓬、丙呲胺、肼屈嗪等慢性實質性肝損傷活動性慢性肝炎甲基多巴、呋喃妥因、異煙肼、對乙酰氨基酚慢性膽汁淤積氯丙嗪、丙咪嗪甲苯磺丁脲、紅黴素、噻苯達唑、丙戊酸、非諾洛芬纖維化肝硬化甲氨蝶呤、煙酸維生素A磷脂和酒精肝炎樣環乙哌啶胺碘酮藥物引起的膽管病變——硬化性膽管炎氟尿嘧啶藥物引起的肝血管病變布加綜合征口服避孕藥達卡巴嗪靜脈栓塞性疾病硫唑嘌呤、噻苯達唑、硫鳥嘌呤環磷酰胺環孢素、多柔比星、絲裂霉素卡莫司汀雌激素半胱氨酸竇狀隙損害,包括擴張、肝紫癜、周邊竇狀隙纖維化、非硬化性門脈高壓小節再生性增生肝動脈和門靜脈血栓硫唑嘌呤、口服避孕藥、雄激素、蛋白同化類固醇、維生素A、甲氨蝶呤、巰嘌呤肝臟腫瘤良性腫瘤口服避孕藥、雄激素和蛋白同化激素病灶性小節增生口服避孕藥肝細胞癌口服避孕藥、雄激素和蛋白同化激素

5 肝功能不全者給藥方案調整

①由肝臟清除,但並無明顯毒XX的藥物須謹慎使用,必要時減量給葯

②經肝或相當藥量經肝清除,肝功能減退時其清除或代謝物形成減少,可致明顯毒XX的藥物在有肝病時盡可能避免使用。有研究表明有些藥物在肝硬化患者的腎清除率降低,例如頭抱匹胺、西拉普利氟康唑鋰鹽和氧氟沙星。

③肝腎兩種途徑清除的藥物在嚴重肝功能減退時血葯濃度升高,加之此類患者常伴功能性腎功能不全,可使血葯濃度更明顯升高,故須減量應用。

④經腎排泄的藥物在肝功能障礙時,一般無須調整劑量。但這類藥物中腎毒性明顯的藥物在用於嚴重肝功能減退者時,仍需謹慎或減量,以防肝腎綜合征的發生。

附肝功能不全時制定給藥方案的流程示意圖

圖片點擊可放大)

來源:國家執業藥師考試指南

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