有健康網 有健康知識 皮膚科 灰指甲 查看内容

知行合一|既有H3G34突變又以癲癇起病的腦膠質瘤需要更新哪些診療觀念-天壇醫院游贛王磊

来源:www.uuuwell.com  2021-3-9 10:20

   

知行合一專欄

先聲診斷-神經腫瘤分子診療病例分享會

2月19日,先聲診斷主辦的「知行合一 中樞神經系統腫瘤分子診療病例全國巡講」在線會議上,首都醫科大學附屬北京天壇醫院國際部綜合二病區游贛教授報告了一例以癲癇起病的膠質瘤精準診療病例。

天壇醫院神經外科王磊教授表示,本病例首先是一個新的病理類型,屬於大腦半球膠質瘤H3G34突變種類。對這類腫瘤,儘管組織學上考慮是間變、是Ⅲ級,但結合分子病理整合診斷後應該是WHO Ⅳ級。雖然是Ⅳ級,但是要比IDH野生型的多形性膠質母細胞(GBM)預后好些,略差於IDH突變型的星型細胞瘤(WHO Ⅳ級);這就是分子病理對膠質瘤精確診斷的重要性和意義!沒有精確的分子病理診斷,就會影響醫生疾病判斷,也會影響治療方案的制定!當然,合併癲癇的膠質瘤手術診療問題等也值得重視。

此外,王磊教授還指出,對瀰漫性膠質瘤、H3G34突變型腦膠質瘤的診斷和治療上的陷阱要給予關注:

瀰漫性膠質瘤、H3G34突變型腦膠質瘤診斷陷阱在於:

1.發病部位與大腦半球膠質瘤相似;

2.腫瘤細胞形態星形細胞瘤原始神經外胚層腫瘤(PNET)類似;

3.免疫組化ATRX和TP53與星形細胞瘤相同

瀰漫性膠質瘤、H3G34突變型腦膠質瘤治療陷阱在於:

1.與H3K27對比,H3G34對ONC-201不敏感;

2.與H3K27相比,對替莫唑胺聯合放療敏感;

3.影響癲癇發生和預後轉歸的機制可能與其它類型的膠質瘤存在差異。

游贛副教授在本病例報告中介紹,這是一例青年男性且以癲癇起病的腦膠質瘤患者。此類患者在關注生存預后的同時,還要考慮其患者癲癇預后的改善情況,我們推薦規範化的圍手術期腦電監測管理,有利於改善此類患者的癲癇預后,提高患者的生活質量

另外,腫瘤的全切除無疑是患者預后最為關鍵的因素之一,但基於目前分子病理診斷的大時代下,精準的組織病理、分子病理和整合診斷以及之後將其用於指導患者個體化的分子分型以及後續輔助治療,非常有利於最大限度提高患者的生存周期

在本病例討論環節上,天津市環湖醫院放療科姜煒教授主持,廣東省人民醫院病理科李智教授、廈門大學附屬中山醫院神經外科田新華教授、中南大學湘雅醫院神經外科張明宇教授、天壇醫院影像科陳緒珠教授、天壇醫院神經外科王磊教授等分別對此進行了點評和交流。

病例資料

1、病例摘要:

•一般情況:男性,32歲。

主訴發作性右側肢體抽搐言語不利10天。

•既往:體健,否認家族遺傳病史。

•查體:神清語利,精神可,生命體征平穩,不完全性運動性失語,雙眼視力視野粗測未見明顯異常,眼動充分,雙瞳等大正圓,直徑2.5cm,光反應靈敏,面紋對稱伸舌居中,聽力粗測正常,頸軟無抵抗,四肢肌力V級,肌張力正常,感覺系統檢查未見明顯異常,生理反XX存在,病理征未引出。

•KPS功能評分:100分

輔助檢查頭顱增強MRI(2020.09.18):左顳頂佔位,膠質瘤可能性大。

頭皮短程視頻腦電圖顯示發作間期廣泛異常腦電圖

•術前診斷:1)顱內佔位XX變(顳頂,左,膠質瘤可能性大);2)繼發性癲癇

2、術前MRI

游贛:MRI T1加強和T2顯示左顳頂為主,疑似存在一定邊界的佔位,但是通過強化顯示腫瘤內部有一些不規則的強化。

3、術前腦電圖(EEG)

游贛:術前的腦電圖提示自然入睡的狀態,並且睡眠期只有少量的雙側頂葉的頂尖波和紡錘波,未發現明顯的癲癇樣放電,因為是發作間期兩小時時長的腦電圖,但是針對以癲癇起病的患者,術前我們常規會給患者做腦電監測。對於本例患者術前的腦電,考慮是一個輕度異常的腦電圖。

4、手術經過

4.1左額顳頂開顱腫瘤切除+術中皮層腦電(EcoG)監測

游贛:頭皮切口設計:以病變體表投影為中心的左顳頂馬蹄形切口,皮瓣反向下方。

4.2 術中切瘤前EcoG

游贛:打開硬膜以後,我們可以看見該腫瘤已經突出於大腦皮層表面,很明顯,腦溝回均已消失,並且有一些壞死出血的位置,因為需要給這例患者做術中腦電的監測,腦皮層暴露範圍相對會擴大一些。

首先在切除腫瘤之前,我們進行了皮層腦電圖監測,在標注出的位置可以看見有散在的棘波和尖波,圖中第一導聯第二導聯這種密集的尖波樣,就是很典型的癲癇樣放電的腦電圖表現,主要在11和12位置,並且散在02、05、06等位置。

4.3鏡下全切病變及切瘤后EcoG

游贛:腫瘤切除過程比較順利,術中能明顯能感覺到腫瘤級別偏高,瘤內存在一些輕微的出血,包括血供比較豐富,質地軟韌不均,邊界不太清楚。

我們進行了顯微鏡下的腫瘤全切;切完腫瘤之後,我們常規又對患者進行了皮層腦電圖的複測,可以看到腫瘤后界、顳后回,包括頂葉一部分區域癲癇波都消失了,並且很典型的是術前11和12位置有癲癇波的地方切除腫瘤后都沒有明顯的棘波尖波了,並且在02、04、05位置的癲癇波形也不是很明顯。這說明本例患者癲癇與腫瘤有關,術中監測的結果是癲癇波主要出現在離腫瘤比較近的皮層表面,遠隔部位也可能會有散在的一些棘波和尖波,並且在腫瘤切除后,這些癲癇波都消失了。

5、術后治療和恢復

術后常規給予脫水、抑酸、祛痰、補液、預防癲癇等對症支持治療,並且在術后6小時複查頭顱CT,術中放置的硬膜外引流,在術后36小時如期拔除;術后兩天至三天,我們早期鼓勵患者下床活動,並逐步過渡為正常飲食;術后6天,進行甘露醇減量,並且術后一周停用;患者術后8天常規出院。

這例患者術后恢復非常順利,沒有任何神經系統併發症以及顱內感染等情況出現,出院時患者神經系統查體基本同術前,雖仍有輕度不完全性運動性失語,但是也沒有明顯的加重;出院時KPS評分80分。

術后6小時CT

游贛:這是患者術后6小時常規複查頭顱CT,提示腫瘤切除效果比較滿意,術區沒有明顯的水腫、出血等情況。

術后48小時增強MRI

游贛:術后48小時,我們常規給患者複查了增強MRI,提示該腫瘤增強以及前後界的切除範圍還是比較理想的,腫瘤能達到影像學全切。

6、天壇醫院組織病理診斷

北京市神經外科研究所神經病理科首先給患者做了常規的組織病理檢查, HE染色明顯能支持其是一例膠質瘤的診斷,可以看到核分裂和異形包括微血管增生,但是沒有發現明顯的組織壞死,病理結果診斷:間變性星形細胞瘤(WHO Ⅲ級),局部生長活躍,浸潤蛛網膜下腔。

基本的免疫組化結果:GFAP(+),Olig-2(少量散在+),ATRX(少量+),TP53(偶見+),Ki-67(+,局灶約50%),IDH1(-)。

7、天壇醫院分子病理診斷

北京市神經外科研究所神經病理科分子病理診斷報告:MGMT啟動子甲基化(+),TERT啟動子C228T/C250T突變(-),IDH1(R132)/IDH2(R172)突變(-),熒光原位雜交1p/19q LOH (-)。

8、先聲診斷基因檢測及分子診斷

游贛:這例患者有幸也同時接受了先聲診斷平台進一步大範圍的深度基因檢測及分子診斷。

可以看到,其檢查結果跟我們醫院分子病理的結果是基本吻合的,並且主要的陽性結果是ATRX點突變,TP53點突變;其它比較重要的幾個指標,如EGFR沒檢查到擴增,並且CDKN2A和2B也是沒有檢測出缺失的狀態;1p/19q結果跟我院分子病理的結果也是一樣。

H3F3A p.G34R變異,丰度43.89%

另外,單獨做的MGMT啟動子甲基化結果也是跟我們醫院的結果相吻合的,提示患者甲基化是陽性狀態。值得一提的是本例患者存在一個特徵性的分子遺傳學改變,即組蛋白G34位點發生了變異,並且變異丰度達到43.89%。

H3G34分子特點

1.分子分型

EANO 2020年分子分型的簡易流程圖。就這例患者而言,這例患者發生了組蛋白G34V變異,我們可以看到它也是IDH野生型的,從這流程上來看,ATRX也是未檢查到突變的狀態,按照簡易圖接下來的流程,這例患者如果按照EANO 2020年的分子分型來說,他應該屬於彌散的大腦半球膠質瘤,H3突變,WHO IV級;並且這種類型的膠質瘤應該是大多數伴有MGMT啟動子甲基化陽性的狀態。

2.H3G34變異腫瘤解剖位置

在不同解剖部位的腫瘤中發現不同的組蛋白H3突變;G34R/V突變體僅限於位於大腦皮層的腫瘤;K27M突變體僅在中線結構的腫瘤(包括丘腦小腦腦幹脊柱、第四腦室)中發現。

3.H3G34變異腫瘤臨床特徵

好發於兒童、年輕人,發病年齡在 11~30歲之間者所占比例達 87%;病變主要位於大腦半球,25%為多病灶,發生部位以顳葉及頂葉居多,可侵入基底節區和遠離丘腦的腦組織深部區域。

H3.3 G34變異型膠質瘤中74%為MGMT啟動子甲基化陽性。

4.H3.3 G34病理特徵

H3 G34突變的腫瘤組織學上具有明顯異質性。鏡下常見經典的膠質母細胞瘤,中樞神經系統原始神經外胚層腫瘤(CNS-PNET)及伴有原始神經元成分的膠質母細胞瘤。也可發生於間變性多形性黃色星形細胞瘤、伴有間變節細胞成分的高級別神經上皮腫瘤甚至星形母細胞瘤中,容易導致誤診

大部分伴有H3G34突變的高級別膠質瘤都同時伴有ATRX表達缺失和p53過表達。

由於少突膠質細胞轉錄因子1/2的基因座在本組腫瘤中處於高甲基化狀態,因此普遍缺乏少突膠質細胞標記物OLIG2的表達。

5.發生機制:G34與PDGFRA共同驅動

2020發表于《Cell》上的一篇文章顯示,在單細胞水平上,G34 V/R腫瘤具有神經元、星形膠質細胞雙重身份,缺少少突膠質細胞特徵;G34 V/R膠質瘤是神經元惡性腫瘤,其中神經元祖細胞因G34 V/R突變而分化停滯。

6.預后治療

•文獻報道,MGMT啟動子區甲基化是組蛋白H3 G34突變CNS腫瘤預后良好的獨立影響因素。

•G34突變腫瘤患者的中位生存期為22個月,略優於其他IDH野生型GBM分子亞型。

•在74% 的G34突變型高級別膠質瘤中檢測到MGMT基因啟動子甲基化,增強了腫瘤對替莫唑胺和其他用於治療PNET的烷化劑感性

•GBM樣或PNET樣表型的G34突變型腫瘤患者在臨床和生物學上的特徵不盡相同,治療策略也不同,治療時首先考慮採用各自標準治療方法,但治療結果無明顯不同。

9、輔助治療及預后

9.1 輔助治療

這例患者經過術中腦電監測,術後分子病理和基因檢測方面的檢查,我們在術后第1天開始為其制定了口服抗癲癇葯的方案:左乙拉西坦片0.5g,po,bid;計劃療程3-6個月。

為什麼定到3-6個月呢?一般認為:術前以癲癇起病的腦膠質瘤患者術后癲癇的發生率明顯高於非癲癇起病的患者,基於最新循證醫學證據,我們提倡此類患者術后即便沒有癲癇發作,術后抗癲癇藥物周期也一定要相對延長,時間至少3-6個月,根據期間複查腦電圖的結果來決定最終的用藥時間和減量時間。

考慮到這例患者組織病理診斷結果屬於間變性星形細胞瘤(WHO Ⅲ級),但根據分子病理診斷結果的分級應歸屬於WHO IV級,並且MGMT啟動子甲基化陽性,提示患者應該會對烷化劑有非常敏感的效果,因此我們給予早期替莫唑胺口服化療的方案,即患者出院當天(術后第8天)啟動替莫唑胺化療方案,按照75 mg/m2/Kg給葯,一直到患者啟動Stupp方案,即同步放化療方案為止,其中放療方案採取常規60Gy總量和30次分割的方案。

9.2 預后和隨訪:(隨訪截至2021年2月15日,即術后5個月)

患者目前的狀態是KPS 90分,比出院時進一步提高,並且語言功能已經完全恢復。

游贛:患者術后一直規律口服抗癲癇藥物,截止到隨訪日期完全沒有癲癇發作,癲癇預後分級屬於Engel 1a級;術后3月患者于當地醫院複查了2小時的視頻腦電,結果提示,輕度異常腦電圖(左側頂枕區);術后3月增強MRI:正常術后改變,未見明顯放XX性壞死或腫瘤複發的跡象。當前患者處於Stupp方案輔助化療階段(150 mg/m2/Kg)第3周期,常規複查血常規、肝腎功能未見明顯異常。

鑒於上述複查結果(腦電圖存在術區周圍的異常腦電地形圖區域),我們還是建議患者繼續口服抗癲癇藥物,直到6個月之後複查,再根據當時的結果再決定之後的抗癲癇藥物的使用

10、總結

(1).以癲癇起病的腦膠質瘤患者推薦採用規範化的圍手術期腦電監測管理方案,有利於改善患者癲癇預后,提高患者生活質量。

(2).合併H3G34突變的膠質瘤,參照EANO標準,分級診斷屬於WHO IV級,要比IDH野生型的GBM預后略好,略差於IDH突變型的星型細胞瘤(WHO Ⅳ),通常伴隨MGMT啟動子甲基化,治療方案選擇上應更為積極一些。

(3).精準的組織病理和分子病理診斷,用於指導個體化的分子分型及後續輔助治療,有助於最大限度提高患者的生存周期。

專家討論與點評

天津市環湖醫院放療科姜煒教授:我覺得這是一個非常好的病例,H3G34是特殊亞型,病例特殊我也很少見到。以前其它同類型檢測機構報告很少能夠涵蓋包括7號染色體10號染色體,還有CDKN2A和2B等。先聲診斷相應檢測產品的設計是比較契合神經系統腫瘤的。

廣東省人民醫院病理科李智教授:這個病例非常的特殊,發生在大腦半球G34突變型,這種病變在診斷時是有困難的,因為它有時長得像膠母(GBM),有時像原始神經外胚層腫瘤(PNET),就是PNET樣的第三次突變型的膠質瘤,或者是膠母樣的等等。

因此在診斷時有一點非常重要,如果在診斷時發現是Olig-2陰性的,這時一定要做G34檢測,它很可能是G34突變型的。因為Olig-2在膠質瘤中只有室管膜瘤常常是表達陰性的,在其它的膠質母細胞瘤,如星形細胞瘤和少突膠質細胞瘤中都是陽性的,所以如果Olig-2是陰性的,高度提示這可能是G34的病變。

該病例第一、和ATRX的突變相關聯;第二、由於它的大部分基因被甲基化了,所以Olig-2是陰性的。

廈門大學附屬中山醫院神經外科田新華教授:我們知道,IDH、1p/19q等指標對於指導外科醫生手術有重要作用,非功能區比如說IDH野生低級別膠質瘤,我們就可以做超全的切除;如果是在功能區IDH突變,同時合併1p/19q共缺失的這種少突膠質細胞瘤(WHO Ⅱ級)我們就不必苛求腫瘤完全切除等等。

對於這類分子生物學的指標,如何能夠在外科醫生手術之前就提供一些指導意義?現在對於冰凍切片能不能做分子病理?冰凍切片是否能夠早期提供這類基本信息?

廣東省人民醫院病理科李智教授:目前還做不到。目前對於精準的分子檢測來講,術中冰凍還是難以開展的。因為術中冰凍只有半小時,我們只能從組織學的層面上給予外科醫生建議,一、是不是腫瘤,二、這到底是高級別還是低級別;有時甚至不能判斷是哪個級別、不能判斷這是哪一種腫瘤,比如說小細胞性的膠母和淋巴瘤,在冰凍時是難以區分的。所以在目前這種基礎條件下,還達不到在術中進行跟蹤檢測。

中南大學湘雅醫院神經外科張明宇教授:現在還有很多複發的膠質瘤患者,第二次來醫院做手術,第一次做手術的那些標本都沒有留下來,可能只有臘塊留下來了。隨著分子診斷技術進步,現在可不可以,把以前的臘塊標本通過最新技術做回饋性的調查或者是回顧性的研究?這可能會為神經外科醫生或者膠質瘤MDT團隊挖掘更新的發現。

廣東省人民醫院病理科李智教授:完全可以來做,前提條件是蠟塊的儲存條件符合標準。一般來講,3~5年之內的蠟塊是完全符合做分子檢測條件的,但是時間太長了,比如存了10年左右,這時可能做出來的效果就不太好了。

天津市環湖醫院放療科姜煒教授:從我們搞放療化療的人來看,這個病例切除是非常完整的。因為手術的切除程度跟我們放療效果是直接相關的,如果判斷有殘留,我們會在殘留的位置著重地加放療劑量

天壇醫院影像科陳緒珠教授:現在看到是一個增強掃描的圖像,從強化的邊界來看是完全切除了,但是不是從影像上看真正的完全切除,如果有FLAIR像,我們會對切除程度的判斷更有把握一些,所以我們強調膠質瘤的檢查一定要多模態進行檢查。只要條件允許,單位還是要盡量開展。

天津市環湖醫院放療科姜煒教授:您這個手術做得非常棒。在術中切除顳葉后緣沒有異常放電了,那麼做完手術以後怎麼反而還有異常放電,還要持續地口服抗癲癇藥物呢?這個病變是不是能這樣:術中順便多切除一點,對將來預防複發、乃至癲癇的控制也有好處呢?

首都醫科大學附屬天壇醫院神經外科王磊教授:這是兩個概念,一是膠質瘤癲癇和我們傳統的原發癲癇或者和傳統意義上理解的所謂癥狀性癲癇,在發生機理上並不完全一致,所以我們不能在處理膠質瘤癲癇上,完全套用癥狀性癲癇的那種手術處理方式。最早的一些文獻就強調,我們可以借鑒,但是這種借鑒要根據具體的情況來分析,比如說非功能區的,可以考慮擴大切除,但是功能區的恐怕就不能。

另外,因為膠質瘤引起的癲癇主要是由於腫瘤壓迫造成的結構性改變和腫瘤引起的瘤周腦組織代謝性的改變,我們把病灶切完以後,相應的那些引起癇性放電的機制也就慢慢減弱了,但是這種減弱是需要時間的。所以它有可能比如說剛做完手術,短時間內術中的皮層可能只是下降,有下降就說明這個病灶手術切的有用,不一定能夠取得完全的消失,所以還需要一定的時間進行抗癲癇藥物維持治療,以達到有效控制發作或者減少發作的目的。本例患者的術中腦電監測顯示:在腫瘤完全切除后,之前存在於瘤周的癲癇樣放電消失了,但這僅僅代表了少數患者的術中腦電監測情況。臨床中我們更常發現的是在相當一部分病例,切瘤前的癲癇放電在完全切除腫瘤后並沒有完全消失,尤其是稍遠隔部位的異常放電,針對這種情況,也基於既往權威研究的報道,也有人建議在這些癲癇樣放電的皮層區域予以低熱量的雙極電凝熱灼,多數情況下會發現此區域的棘波尖波變弱或消失,在一定程度上是有利於改善患者的癲癇預后的。針對合併癲癇的腦膠質瘤患者,我們團隊也正在開展結合分子病理特徵的隨機對照臨床研究,也期待能從分子層面上發現膠質瘤相關癲癇的獨特的分子機制。

但是儘管如此,即便醫生手術做得很乾凈,影像學複查,無論是哪個序列,也沒有看到明確的殘留,仍然有大概1/3患者術后癲癇還是很頑固,具體是什麼樣的原因,還有待進一步研究。這是我對關於膠質瘤癲癇的一個解釋。

本期講者團隊簡介

王磊 主任醫師、教授、博士生導師。現為天壇醫院國際部神經外科綜合二病區副主任。1988年畢業於北京大學醫學部臨床醫學專業,從此至今一直在天壇醫院神經外科工作,主要從事腦膠質瘤等大腦半球腫瘤的分子機制研究和手術治療工作。承擔國家級和省部級課題多項,以通訊作者發表SCI論文20余篇。參編學術專著8部,主編《科學教材1部。主持北京市自然科學基金面上項目,首都醫學發展基金面上項目及首都臨床特色應用研究項目,國家重點基礎研究發展計劃「腦膠質瘤精準診療技術的關鍵科學問題研究」項目骨幹。國際首部腦膠質瘤相關癲癇指南的主要編寫專家。研究成果獲北京市科技進步一等獎(微創神經外科技術平台的建立及其臨床應用研究)。社會學術任職:中國醫師協會腦膠質瘤專業委員會分子診療委員會 主任委員;北京腫瘤學會神經腫瘤專委會 副主任委員;京津冀晉蒙腦膠質瘤診治聯盟 副主任委員;中國醫促會中老年保健委員會神經外科學組 組長;中國醫療器械行業協會模擬醫學教育委員會 副秘書長;北京醫學教育協會 常務理事;北京社區衛生協會 常務理事。

游贛 醫學博士、留美博士后、副主任醫師、副教授、碩士生導師。2012年畢業於首都醫科大學臨床醫學外科學(神外)專業,從此至今一直在天壇醫院神經外科工作,主攻研究方向:腦膠質瘤及相關癲癇的個體化診療研究。主持國家自然科學基金、北京市科技新星計劃等國家級和省部級課題5項,以第一作者或通訊作者身份在《Neuro Oncology》等雜誌發表SCI論文20余篇,累計影響因子70余分。參編學術專著、國內外臨床診療指南(專家共識)等10余部。研究成果獲國家科技進步二等獎1項、北京市科技進步一等獎1項、華夏醫學科技獎一等獎1項。社會學術任職:中國抗癌協會青年委員會 副主任委員;中國抗癌協會青年理事會 常務理事;中國抗癌協會腦膠質瘤專業委員會 全國委員;中國腦膠質瘤協作組成員;美國明尼蘇達大學醫學院 訪問學者。

本次會議專家簡介

支持機構

先聲診斷是中國領先的醫藥集團先聲控股旗下精準醫療解決方案提供商,我們致力於在人類健康的重大挑戰領域創造精準、全面、快捷、可及的診斷產品和服務體系。通過整合多種領先的分子檢測平台和生物信息學分析能力,先聲診斷在腫瘤、中樞神經系統、感染、藥物基因組學、自身免疫疾病等治療領域為醫務工作者醫療機構提供精準醫療的決策基礎。同時,先聲診斷也提供直接面向消費者的醫學檢驗服務,以創新的服務模式提升公共醫療的質量、效率和體驗

知行合一專欄

本欄目由技術領先的先聲診斷與神外前沿新媒體共同製作,旨在傳播神經系統腫瘤精準醫療領域的前沿技術與學術進展,歡迎業界專家供稿與支持;轉載需註明出處並保障文章的完整性,聯繫郵箱shenwaiqianyan@qq.com。


推薦閱讀