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「鑽石」基因NTRK大放異彩!十大廣譜抗癌新葯已問世

来源:www.uuuwell.com  2021-3-18 01:15

   

近兩年,最火的抗癌藥除了PD-1就是NTRK抑製劑。2018年11月,整個醫療界和癌友圈都為FDA新批准上市的全球首個不區分腫瘤來源用於NTRK的靶向葯--Vitrakvi ®(拉羅替尼,larotrectinib)沸騰。這款新型的抗癌藥物每年可以幫助成千上萬的人,它的上市已經給世界各地的患者來了新的希望。很多NTRK融合癌症患者接受治療后奇跡重生!

自此,又一個「鑽石」靶點基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈,開啟了泛癌種治療的新紀元!

1

蕾哈娜(Rihanna)剛出生右側手臂上就有一個巨大的腫物,最終確診為嬰兒纖維肉瘤。接受拉羅替尼三天後,巨大腫瘤就以肉眼可見的速度迅速縮小。

2

85歲高齡晚期胰腺癌,接受拉羅替尼治療一年後,肝臟病變幾乎完全消失3

惡性肉瘤腫瘤進展住進重症監護的2歲女孩米歇爾,僅僅在治療后的24小時內,就對藥物做出了響應,癥狀迅速好轉。大放異彩的「鑽石」基因NTRK

NTRK之所以被譽為「鑽石」基因,首先是因為它非常罕見,在中國常見的肺癌乳腺癌結直腸癌中,只有1%~5%的患者存在這種突變,而一些罕見的癌症,比如嬰兒纖維肉瘤和分泌型乳腺癌,存在NTRK融合的頻率卻高達90%~100%。其次,針對NTRK融合突變上市的藥物及在研的藥物臨床效果顯著,接受治療的患者通常都能快速起效,很多晚期患者在使用NTRK抑製劑后得到了重生,像鑽石一樣罕見又珍貴。

NTRK在正常組織中的重要性

NTRK(NeuroTrophin Receptor Kinase)是神經營養因子受體絡氨酸激酶原肌球蛋白受體激酶(TRK)家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三種蛋白,它們分別由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因編碼,這些蛋白通常在神經組織表達 。在健康組織中,NTRK通路參與神經系統發育功能以及細胞存活,在健康組織中起重要的作用。

NTRK基因融合產生致癌蛋白

然而,當NTRK基因家族,包含NTRK1、NTRK2和NTRK3,任何一個基因如果和其他的基因發生了融合突變,那麼就會導致異常活性,驅動腫瘤的發生。比如目前,嬰兒纖維肉瘤,先天性中胚層腎病和分泌性乳腺癌都顯示出ETV6-NTRK3融合,就是ETV6和NTRK3基因發生了融合,以及米歇爾的腫瘤中出現的TPM3-NTRK1,就是TPM3和NTRK1基因發生了融合。

驅動癌症的致癌NTRK融合

至今,已經確定了25種不同的融合。致癌嵌合蛋白激活涉及癌細胞增殖,存活和血管生成的信號級聯反應,導致腫瘤形成。

各類癌症出現NTRK融合的頻率

目前已發現NTRK融合存在於超過25類癌症中,包括乳腺癌、結直腸癌、肺癌、甲狀腺癌等,成人和兒童患者都可以使用。

如何檢測NTRK基因

目前,有多種方法可用於檢測NTRK基因融合,包括FISH、IHC、NGS和PCR檢測,其中,NGS二代測序最具優勢。此外,FDA已經專門批准了NTRK的檢測產品。原文鏈接:錦上添花!FDA指定FoundationOne CDx為「不限癌種」靶向葯拉羅替尼的伴隨診斷

我們將各類檢測技術做了表格讓大家能夠直觀的了解各類檢測技術的利弊。

FDA批准的NTRK靶向葯有哪些?

拉羅替尼&恩曲替尼最新免費用藥招募信息

拉羅替尼(Larotrectinib)和恩曲替尼已經正式在國內開展臨床試驗並引起了廣泛的關注,這意味著,國內的患者也終於有機會免費用上這兩款美國上市的天價抗癌「特葯」!

適合患者:

組織學細胞學確診為局部晚期或轉移性實體瘤,攜帶NTRK1/2/3基因融合/重排,且不同時存在第二種致癌因素(例如EGFR、KRAS)

入組標準(部分):

1. 經組織學或細胞學確診為局部晚期或轉移性實體瘤,而且根據Foundation Medicine, Inc.或CLIA認證或同等機構認可的攜帶融合蛋白的NTRK1/2/3的實體瘤,且不同時存在第二種致癌因素(例如EGFR、KRAS);

2. 根據當地採用RECIST v1.1進行的評估,疾病可測量。

申請方式:

做過基因檢測的病友,請將基因檢測報告,診斷報告電子版或拍照發送至doctor.huang@globecancer.com,郵件中留下聯繫方式,醫學部將為您全面分析檢測報告,匹配能夠入組的臨床試驗,以及有無新葯可以使用。

全球NTRK最新藥物研究進展盤點

除了拉羅替尼和恩曲替尼,全球對於NTRK藥物的研發正在如火如荼的進行中,給更多的患者帶來新希望!全球腫瘤醫生網醫學部查閱了大量文獻,為大家整理了目前最全的,美國和中國正在研發的八大NTRK抑製劑的最新進展和招募信息,希望給病友們更多的選擇和希望。

美國

01客觀緩解率高達91%!新一代「傳奇」抗癌藥TPX-0005再創新紀錄Repotrectinib(瑞波替尼,代號TPX-0005)是美國TP Therapeutics公司研發的第二代ALK/ROS1/TRK抑製劑,也是新一代的廣譜抗癌藥,臨床證實其抗ROS1能力可以達到克唑替尼和恩曲替尼(Entrectinib,Etreso)的90倍以上!抗TRK的能力是拉羅替尼(Larotrectinib,Vitrakvi)的100倍!這款全新一代的ROS1,pan-TRK和ALK抑製劑,是一種經過特殊設計的低分子量大環TKI,具有高度選擇性,對ROS1,TRKA-C和ALK具有很高的效力。最重要的是,repotrectinib 能夠克服臨床中出現的所有已知ALK,ROS1和NTRK耐葯問題。

目前Repotrectinib在ROS1、NTRK和ALK陽性的各類實體瘤中顯示出強大的抗癌活性。詳情點擊:客觀緩解率高達91%!新一代「傳奇」抗癌藥Repotrectinib再創新紀錄

目前repotrectinib已獲四項FDA特別審批通道認證。好消息是Repotrectinib的全球II期註冊研究TRIDENT-1即將在國內開始開始招募患者了,這意味著國內的患者有機會免費接受最前沿抗癌藥物的治療,想參加的患者儘快聯繫全球腫瘤醫生網醫學部吧!02克服拉羅替尼耐葯,第二代NTRK抑製劑LOXO-195問世

科學家經過研究,發現LOXO-101耐葯機理和EGFR情況很像,主要是靶點本身(TRK基因)產生了新的突變,比如TRKA出現G595R突變,或者TRKC出現G623R突變。

根據這個發現,第二代TRK靶向藥物LOXO-195已經出爐,專門來對抗耐葯新突變。結果十分樂觀!在美國亞特蘭大AACR會議上公布的最新研究顯示:在使用一代TRK抑製劑治療耐葯后,LOXO-195最終可能是一種有意義的治療方法。」

這是一項一期試驗,所以入組的患者不多,一共有31名之前曾接受過至少一種第一代TRK靶向治療的患者入組,包括7名兒童和24名成人。包括15種類型的腫瘤,最常見的是肉瘤(16%),胃腸道間質瘤(13%),胰腺癌(12%)和乳腺癌(各20%)。其中21例接受過拉羅替尼larotrectinib,9例接受過恩曲替尼entrectinib,1例接受過PLX7486。平均接受治療的時間為11個月。

截至2018年12月3日,29名患者的治療效果可以評估,10名患者(34%)出現完全緩解或部分響應。 另外9名患者病情穩定

「LOXO-195在劑量小於或等於100 mg BID時耐受良好; 最佳劑量和時間表仍在探索中。原文鏈接:第二代TRK抑製劑LOXO-195對多種腫瘤有效!

03第二代ROS1/NTRK雙靶點抗癌藥Taletrectinib

Talectrectinib代號為DS-6051b/AB-106,是一款新型、有效、選擇性高的下一代ROS1和NTRK雙靶點小分子抑製劑,可穿越血腦屏障

這款抗癌新葯是2018年底從日本第一三共株式會社獨家引進,早期臨床試驗結果顯示,AB-106具有以下特點:對ROS1及NTRK1-3具有高效抑製作用,對克唑替尼的主要耐葯位點ROS1 G2032R同樣具有高效抑製作用。安全性好,應答率高,有效持續時間長,帶給病人更長的無疾病進展生存期。對克唑替尼治療失敗的ROS1陽性非小細胞肺癌患者及腦轉移患者也有療效。跨癌種,有ROS1或NTRK融合突變就可適用。

根據中國國家葯監局藥品審評中心公示,目前小分子酪氨酸激酶抑製劑在研藥物AB-106膠囊已於近日獲得2項臨床試驗默示許可。一項擬開展的適應症為攜帶NTRK1、NTRK2、NTRK3融合基因的不分瘤種的實體瘤;另一項擬開展適應症為攜帶ROS1融合基因的非小細胞肺癌(NSCLC)。

需要提醒大家的是,即使是標準治療方案失敗,也可以嘗試進行基因檢測,一旦存在ROS1,NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合,就可以嘗試這些特效的廣譜抗癌藥。做過基因檢測的病友,可以將報告發送至全球腫瘤醫生網醫學部申請,我們的專家將為您全面分析檢測報告,匹配能夠入組的臨床試驗,以及有無新葯可以使用。

中國

曾經,這種先進的治療藥物技術一直掌握在醫療發達國家,很多病友只能苦苦等待國內的臨床試驗審批等一列流程走完,但是癌症患者真的等不起,有無數的病友們在等待中遺憾離開。這一切將被改寫!近兩年我們國家的創新抗癌藥物研發迅速發展,目前已有5款在研NTRK抑製劑XX臨床研究中,中國的病友們終於迎來新希望!

01ICP-723

ICP-723是一種國內研發的第二代泛酪氨酸受體激酶(泛TRK)小分子抑製劑,用於治療不同腫瘤類型的神經營養性酪氨酸激酶(NTRK)陽性的腫瘤患者以及由於抗性TRK基因突變而對第一代酪氨酸激酶(TRK)抑製劑產生耐藥性的患者。2019年3月17日,ICP-723片申報臨床試驗申請,目前已正式開始招募患者。

作用靶點NTRK

招募信息一項評價 ICP-723 在實體瘤患者中的安全性、耐受性葯代動力學的多中心、非隨機、開放性Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗

推薦指數★★★★★

02TL118

TL118膠囊是一款國產「不限癌種」NTRK融合基因突變靶向葯,全球上市的同樣用於治療NTRK融合基因實體瘤的藥物有兩個,分別是拜耳/LOXO的拉羅替尼(2018年11月被FDA批准上市)以及羅氏的恩曲替尼(2019年8月被FDA批准上市)。目前國內已開展TL118治療晚期NTRK融合實體腫瘤的臨床試驗。

作用靶點NTRK

招募信息TL118膠囊在NTRK基因融合的晚期惡性實體瘤患者中的安全性、耐受性、葯代動力學特徵的劑量遞增、開放的I期臨床試驗

推薦指數★★★★★

03SIM-1803

SIM-1803是自主研發的二代抗腫瘤NTRK多激酶小分子抑製劑,能夠潛在靶向NTRK、ROS1和ALK原發性突變和NTRK、ROS1繼發性耐葯突變,已獲得新葯臨床批文,目前已正式在中國啟動I期臨床試驗並招募患者。

作用靶點NTRK/ROS1/ALK

招募信息接棒「治愈系神葯」!多款二代NTRK抑製劑震撼亮相,力克耐葯突變!

推薦指數★★★★★

04HG030

HG030是一種結構新穎,高活性、高選擇性的二代Trk口服小分子抑製劑,並同時對ROS1也有抑制活性。臨床前研究數據顯示HG030具有良好的成藥屬性,在多種攜帶Trk突變及ROS1的腫瘤模型中展示出優異的抗腫瘤活性。HG030擬用於攜帶NTRK及ROS1融合基因的局部晚期或轉移性實體瘤患者的治療。2020年3月30日,根據中國國家葯監局藥品審評中心公示,小分子酪氨酸激酶抑製劑HG030已獲得臨床實驗許可。目前已正式開展臨床試驗,招募患者中。

05BPI-28592BPI-28592是一種新型強效、高選擇性的原肌球蛋白受體激酶二代口服小分子抑製劑,可覆蓋多種癌種,擬用於攜帶TRK基因變異的局部晚期或轉移性實體瘤患者的治療。當前,Larotrectinib和Entrectinib2款TRK抑製劑分別在美國和日本上市,中國區域尚未有TRK抑製劑上市。目前這款藥物正在開展臨床試驗,招募患者中。

NTRK基因開啟泛癌種治療的寶藏之「鑰」總結一下,目前多款針對NTRK的藥物臨床證實效果顯著,並且都是廣譜抗癌藥物,對很多不同腫瘤都有效,因此需要提醒大家的是,即使是標準治療方案失敗,也可以嘗試進行基因檢測,一旦存在ALK,ROS1,NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合,就可以嘗試這些特效的廣譜抗癌藥。做過基因檢測的病友,可以將報告發送至全球腫瘤醫生網醫學部申請,我們的專家將為您全面分析檢測報告,匹配能夠入組的臨床試驗,以及有無新葯可以使用。

目前已經上市的多款廣譜抗癌藥:拉羅替尼,恩曲替尼,LOXO-292等仍在國內的招募仍在進行,由國內腫瘤領域權威的幾家醫院率先開展。以前這些美國研發上市的抗癌新葯對於國內的患者來說遙不可及,近兩年隨著國家的重視,加快了各類抗癌藥物研發上市的審批速度,讓更多國外的新葯好葯,也能造福國內的癌症患者。希望這款藥物能儘快在國內完成臨床試驗,順利上市,造福患者。