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肺癌免疫治療療效預測指標——TMB,並沒有那麼準確,如何分析

来源:www.uuuwell.com  2021-3-29 09:00

   
隨著PD1/PDL1免疫檢查點抑製劑臨床的廣泛應用,大家會發現其實免疫治療並沒有想象中那麼神奇,如果任何病人不加選擇的使用,免疫治療整體療效只有20~30%。為此,免疫治療前同樣需要通過基因檢測來挑選個體化的病人。在免疫治療前,我們會建議病人進行大Panel的全基因檢測,關於免疫治療療效預測的靶標包括PD-L1表達、TMB檢測、MSI檢測、dMMR檢測、TIL檢測、甚至腸道菌群分析等。今天談一談免疫治療的預測標誌物TMB。

TMB即tumor mutational burden的首字母縮寫,即腫瘤基因突變負荷。是指腫瘤基因組中去除胚系突變后的體細胞突變數量。腫瘤之所以發生,是因為正常體細胞在各種致癌因素的作用下發生了基因突變。TMB就是每百萬鹼基中被檢測出的,體細胞基因編碼錯誤、鹼基替換、點突變、基因XX或缺失錯誤等等的總數。腫瘤突變負荷是一種定量的生物標誌物,它反映了腫瘤細胞所攜帶的突變總數。而且腫瘤細胞的突變會隨時間推移而不斷蓄積,這種現象在正常細胞中是看不到的。

理論上來說,高TMB的腫瘤細胞具有較高的新抗原水平,這被認為可以幫助免疫系統識別腫瘤並刺激抗腫瘤T細胞增殖和抗腫瘤反應。通俗的講就是,如果基因突變或異常的位點越多,就越有可能被身體的免疫系統所發現,這樣就會啟動身體免疫系統的防禦機制免疫細胞就會搜尋並殺死癌細胞。而免疫治療的機理就是通過PD1/PDL1抑製劑這種藥物使免疫抑制信號被阻斷,免疫細胞才具有識別及清除癌細胞的能力。因此,高TMB的人群,使用免疫治療效果應該是更好的。

CheckMate-026是一項隨機III期臨床試驗,為了比較O葯vs含鉑兩葯化療作為一線治療方案對PD-L1表達>5%的初治NSCLC患者的治療效果。結果顯示,TMB高(定義為≥243錯義突變)的患者PFS延長(9.7個月 vs 5.8個月),且具有更高的客觀反應率(46.8%vs28.3%)。

TMB作為一種定量指標,通常會分為高TMB、中TMB和低TMB,一般認為,TMB大於20個突變/Mb,就是TMB高。在臨床使用過程中,醫生也會把TMB數值作為免疫治療用藥前的參考之一。然而,TM B並不是完美的預測免疫治療效果的靶標。

胡洋上海市肺科醫院三甲呼吸科副主任醫師向TA問診(此處已添加醫療卡片,請到今日頭條客戶端查看)

首先,TMB檢測目前還沒有一個統一的標準。不同的演算法會影響TMB的預測值,因為演算法在不同的基因檢測panel中差異非常大,並且用於評估TMB的突變類型在各種檢測方法中也有所差異。所以我們發現不同的公司檢測的TMB參考值不一樣,數值差異也很大。

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其次,TMB最好使用組織樣本,而且必須使用二代基因測序技術(NGS)檢測幾百個基因才能分析出來,因為TMB本來就是一個平均值,如果單獨測幾個基因是分析不出來TMB數值的。這樣的話,檢測總體費用就會比較高。

再次,在過去的臨床用藥過程中,我們發現有些TMB非常高的患者對免疫治療也沒有反應,有些TMB低的患者使用免疫檢查點抑製劑效果卻很好。這意味著,除了TMB之外,患者對免疫治療的響應程度還與其他多種因素有關。這也提示,將TMB與其他的標誌物聯合使用才可能會提升TMB的預測能力。


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