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構建線粒體靶向硝基咪唑,用於缺氧腫瘤靶向成像與放化療協同治療

来源:www.uuuwell.com  2021-3-31 14:40

   
本文來自微信公眾號:X-MOLNews放XX治療是現代腫瘤治療的主要手段之一。然而,腫瘤嚴重缺氧環境,導致缺少致腫瘤細胞DNA損傷自由基,使其輻XX耐受性是正常細胞的2~3倍,常成為各種腫瘤放療失敗甚至複發轉移的重要原因。因此,針對缺氧的放療增敏劑在近些年受到了極大關注。其中,硝基咪唑類是目前研究較為成熟且具有發展前景的一類針對缺氧的放XX增敏劑。硝基咪唑類化合物具有親電子特性,在腫瘤缺氧環境生物還原酶活化下,其親電性更加增強,可直接與輻XX產生的親核生物大分子自由基(如核酸蛋白質等)結合,使腫瘤細胞損傷固定下來,無法完成自我修復,從而加速其死亡(機理見圖1)。國內外已經研發多種硝基咪唑類放療增敏劑並應用於臨床,如哌莫硝唑、尼莫拉唑以及我國自發研究的甘氨雙唑鈉等,均顯示出具有較好增敏作用。然而,目前硝基咪唑類藥物對腫瘤的選擇性尚不理想,臨床高劑量應用常造成嚴重的神經毒性,而低劑量又難以達到增敏的作用,嚴重限制了其療效的進一步提高。圖1. 硝基咪唑(哌莫硝唑)基於缺氧的放療增敏機理三醫大(陸醫大)羅聖霖副研究員,近十年一直圍繞一類具有腫瘤靶向的七甲川花菁類近紅外小分子開展化學設計合成以及成像引導下的腫瘤治療研究,包括光動力治療(Biomaterials, 2012)、化療(Biomaterials, 2013; Advanced Materials,2018;Science Advances, 2021)、光熱光動力治療(Advanced Functional Materials, 2016)、光熱光動力化療三模態治療(Advanced Materials, 2017)等。鑒於該類分子具有優異的腫瘤靶向和近紅外熒光成像特性,該課題組與哈佛醫學院麻省總醫院放XX科Changning Wang教授聯合,進一步提出將硝基咪唑與之進行化學共價連接,增強硝基咪唑在腫瘤缺氧部位的選擇性分佈,提高靶向放療增敏作用,降低其毒副作用。同時,近紅外成像可輔助腫瘤及其邊界定位,為腫瘤精準放療更增加可能性。為了成功實現這一設計,課題組在前期構效關係研究基礎上,在腫瘤靶向七甲川花菁母核結構的N-烷基側鏈引入2-硝基咪唑或5-硝基咪唑等不同衍生物,通過4T1細胞、皮下移植瘤、乳腺癌病人手術來源的PDX動物模型逐步篩選與評價,最終發現808-NM2在缺氧腫瘤細胞中優先聚集與腫瘤近紅外成像,並同步實現化療和放療協同抑制腫瘤生長與轉移作用。更重要的是,808-NM2將硝基咪唑成功地帶入腫瘤細胞線粒體,同步發揮放化療的缺氧增敏協同抗腫瘤效應。鑒於線粒體在缺氧腫瘤細胞的生存和轉移中扮演著非常重要作用,808-NM2有望將來應用於對放化療抵抗的缺氧腫瘤治療。圖2. 808-NM2的化學結構與線粒體靶向放化療協同抑制腫瘤生長與轉移的可能機制該研究被Journal of Medicinal Chemistry 錄用為第64卷6期(3月25日)的Front Cover Paper。第一作者為陳莎博士和余松濤副教授。本課題是在國家自然科學基金委(81773352,81402784), 國家留學基金委(201703170071) 以及重慶英才青年拔尖人才 (CQYC2020058690) 資助下完成的。Synthesis of Mitochondria-Anchored Nitroimidazoles with a Versatile NIR Fluorophore for Hypoxic Tumor-Targeting Imaging and Chemoradiotherapy

Sha Chen, Songtao Yu, Zaizhi Du, Xie Huang, Meng He, Shuang Long, Jing Liu, Yu Lan, Dong Yang, Hao Wang, Shuhui Li, An Chen, Yuhui Hao, Yongping Su, Changning Wang*, Shenglin Luo*

J. Med. Chem., 2021, 64, 3381–31, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c02250