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生酮助免疫療法?靶菌群治胰腺癌?9文一覽消化癌進展

来源:www.uuuwell.com  2021-5-4 20:25

   

05 月 03 日的《熱心腸日報》,我們解讀了 9 篇文獻,關注:生酮飲食胰腺癌,胞外囊泡液體活檢,miRNA,PRMT1,促癌細菌

Cell子刊:生酮飲食或有助於免疫檢查點療效Molecular Cell——[15.584]

① 生酮飲食誘導的能量狀態的改變通過降低PD-L1蛋白水平,增加I型IFN和抗原遞呈基因表達,增強抗CTLA-4免疫治療的療效;② 機制上,能量應激激活AMPK,AMPK反過來導致PD-L1的Ser283磷酸化,從而破壞其與CMTM4的相互作用,觸發PD-L1的降解;③ AMPK磷酸化EZH2,破壞PRC2功能,導致IFN和抗原呈遞基因表達增強;④ AMPK激動劑或生酮飲食可增強抗CTLA-4免疫治療的效果提高同基因小鼠腫瘤模型的總生存率。

【主編評語】

異常的能量狀態導致多種代謝疾病,包括肥胖症糖尿病癌症,但其潛在機制仍不清楚。Molecular Cell近期發表的文章,發現能量應激通過激活AMPK導致PD-L1蛋白丰度的降低,通過失活PRC2複合物增加IFN和抗原呈遞基因的表達,從而刺激抗腫瘤免疫病增加檢查點阻斷的療效。研究揭示了AMPK在調節免疫檢查點阻斷的免疫應答中的關鍵作用,並提倡將生酮飲食或AMPK激動劑與抗CTLA4免疫療法相結合來治療癌症。(@愛的抉擇)

【原文信息】

Energy status dictates PD-L1 protein abundance and anti-tumor immunity to enable checkpoint blockade

2021-04-27, doi: 10.1016/j.molcel.2021.03.037

調節菌群治療腺癌(綜述)Gut——[19.819]

口腔腸道菌群可能通過調節免疫和代謝途徑在PDAC的發生髮展中起重要作用;② PDAC中存在的細菌影響腫瘤微環境(TME),並可能降低化療藥物療效;③ 靶向PDAC相關腸道菌群及腫瘤菌群的策略包括:利用抗生素去除促進腫瘤發生的細菌、利用單個或多個細菌物種促進免疫活化糞菌移植使失調的腸道及腫瘤微環境正常化;④ 上述策略的共同目標是逆轉免疫抑制型TME來提高療效;⑤ 下游效應分子(如宿主或菌群代謝產物)或可作為生物標記物及治療靶點

【主編評語】

Gut上發表的一篇綜述文章,詳細介紹了口腔菌群、腸道菌群及腫瘤內菌群在胰腺癌——尤其是胰腺導管腺癌(PDAC)的發生髮展中起到的重要調控作用,並討論了不同的菌群靶向調節策略的作用機制及應用潛能。(@szx)

【原文信息】

Therapeutic potential of microbial modulation in pancreatic cancer

2021-04-27, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319807

腸癌分泌胞外囊泡,影響免疫治療Gastroenterology——[17.373]

① 人類結直腸癌(CRC)浸潤免疫細胞中,共刺激分子CD28、CD80和CD86被下調;② CRC分泌細胞外囊泡(EV)向腫瘤浸潤T細胞樹突狀細胞傳遞miR-424,抑制CD28-CD80/CD86共刺激通路,導致免疫檢查點阻斷的耐藥性;③ 敲低EV中miR-424,可增強結直腸癌腫瘤模型中T細胞介導的抗腫瘤免疫反應,增加免疫檢查點阻斷的響應;④ 靜脈注XX敲低miR424的EV,誘導腫瘤抗原特異性免疫反應,增強免疫檢查點阻斷對進展性晚期結直腸癌的治療效果。

【主編評語】

免疫檢查點阻斷治療在30-60%的微衛星高度不穩定的腫瘤中具有顯著療效。但是大部分結直腸癌(CRC,u0026gt;85%)病人是微衛星穩定型腫瘤,對免疫檢查點沒有響應。Gastroenterology近期發表的文章,發現CRC細胞通過分泌細胞外囊泡,向腫瘤浸潤T和DC傳遞miR-424抑制共刺激通路的激活,介導免疫檢查點阻斷治療的耐藥性。提示靶向細胞外囊泡或是治療免疫檢查點阻斷耐藥性結直腸癌的新型方法。(@愛的抉擇)

【原文信息】

Tumor secreted extracellular vesicles regulate T-cell costimulation and can be manipulated to induce tumor specific T-cell responses

2021-04-22, doi: 10.1053/j.gastro.2021.04.036

國內團隊:表達腫瘤抗原的細菌外膜囊泡或可用於腫瘤治療Nature Communications——[12.121]

① 外源蛋白或者抗原肽段可以在細菌外膜囊泡(OMVs)表面表達;② OMVs表面表達的腫瘤抗原,能誘導先天免疫應答和抗原特異性t細胞介導的抗腫瘤免疫;③ 利用蛋白XX顯示系統,蛋白標籤可以通過異肽鍵自發與蛋白質捕捉器結合,通過表達與ClyA融合的蛋白捕捉器,多種腫瘤抗原可以快速同時在OMVs表面表達,從而引發協同抗腫瘤免疫反應;④ 攜帶不同腫瘤抗原的OMVs可消除小鼠肺黑色素瘤轉移,抑制皮下結直腸癌生長

【主編評語】

Nature Communications最近發表了來自國家納米科學中心聶廣軍和趙瀟團隊領銜的研究成果,通過在細菌外膜囊泡(OMVs)表面表達與ClyA(OMVs表面最豐富的蛋白質之一)結合的蛋白,開發了一種靈活的顯示腫瘤抗原的系統。由於OMVs在淋巴結內的可有效積累,並且抗原與OMVs能穩定融合,抗原可以有效地運送到淋巴結並呈遞給DC。利用這種表達腫瘤抗原的OMVs,能夠激活抗原特異性t淋巴細胞介導的抗腫瘤免疫反應,抑制小鼠肺部黑色素瘤的轉移。本研究結果提示,這種能夠同時顯示多種腫瘤抗原的OMVs系統,對於靶向複雜和異質性腫瘤抗原的個性腫瘤疫苗的開發具有潛在價值。(@nana)

【原文信息】

Bioengineered bacteria-derived outer membrane vesicles as a versatile antigen display platform for tumor vaccination via Plug-and-Display technology

2021-04-06, doi: 10.1038/s41467-021-22308-8

無創性液體活檢鑒定淋巴結轉移型T1結直腸癌Gastroenterology——[17.373]

① 回顧分析了來自兩個醫療中心的T1 CRC患者的188個血液樣本和142個石蠟切片組織樣本;② 綜合表達分析鑒定發現4個miRNA(miR-181b、miR-193b、miR-195和miR-411)和5個mRNA(AMT、FOXA1、PIGR、MMP1、MMP9)在LNM高風險T1CRC患者與低風險患者顯著不同;③ 構建了整合轉錄組風險分析模型,應用該模型可以將目前過度治療比例由92%降至18%;④ 該無創風險分級模型可在術前準確評估LNM風險,減少不必要外科手術,降低併發症和醫療費用。

【主編評語】

隨著內鏡技術的發展,侵襲性腸系膜結直腸癌(T1 CRC)可以通過內鏡黏膜剝離術或切除術進行治療,而不需要進行進一步的外科手術治療。但是對於具有高風險淋巴結轉移(LNM)的T1 CRC患者則仍然推薦通過外科手術治療。然而,目前對於LNM高危患者的確定仍然通過傳統的表徵進行,使得對於患者的分類並不明確,導致產生高達92%的過度治療。因此,高效精準的診斷LNM高危患者依然是臨床面臨的重要挑戰。近期一篇發表在Gastroenterology的研究顯示,通過對T1 CRC患者的回顧性分析發現,其血液樣本中4個miRNA和5個mRNA可以組成整合模型用於有效評價T1 CRC患者LNM的風險,可將過度治療降低至18%,對於臨床T1 CRC的分型治療具有重大意義。(@Zhonghua)

【原文信息】

A Liquid Biopsy Assay for Noninvasive Identification of Lymph Node Metastases in T1 Colorectal Cancer

2021-04-02, doi: 10.1053/j.gastro.2021.03.062

Nature子刊:miR-146a限制大腸癌的致瘤性炎症Nature Communications——[12.121]

① miR-146a缺陷的小鼠中致瘤性IL-17信號增強,對結腸炎相關和散發性結直腸癌(CRC)敏感;② 髓系細胞中,miR-146a靶向NOD2信號中間物RIPK2,限制髓系細胞中誘導IL-17產生的細胞因子,限制慢性IL-17信號;③ 腸道上皮細胞(IEC)中,miR146a靶向IL-17R信號中間物TRAF6,限制IEC對IL-17的響應,同時靶向PGE2合成酶PTGES2,抑制CRC;④ 髓系細胞和IEC特異性缺失miR-146a都促進CRC;⑤ miR-146a類似物或抑制其靶點TRAF6和RIPK2可改善結腸炎症和CRC。

【主編評語】

慢性炎症能夠驅動腫瘤的發展。Nature Communications近期發表的文章,發現miR-146a通過調節IL-17反應,是結腸炎症和結直腸癌發生的負向調節因子。miR-146a的過表達或對miR-146a靶標的抑制都代表一種新的治療思路,通過抑制致瘤性IL-17信號通路,抑制結直腸癌發展。(@愛的抉擇)

【原文信息】

MicroRNA-146a limits tumorigenic inflammation in colorectal cancer

2021-04-23, doi: 10.1038/s41467-021-22641-y

天津醫科大學:miR-208b促進Treg擴增,導致大腸癌的奧沙利鉑耐藥性Molecular Therapy——[8.986]

① 在結直腸癌患者中,血清miR-208b可預測FOLFOX化療敏感性,低水平miR-208b與更長的無進展生存期相關;② 在體外,結直腸癌細胞系SW480可通過外泌體分泌miR-208b,以促進Treg擴增;③ 機制上,miR-208b可直接靶向並抑制CD4+ T細胞中的PDCD4表達,以促進Treg的分化;④ 小鼠接種過表達或敲低miR-208b的結直腸癌細胞系CT26,miR-208b可促進Treg的腫瘤浸潤,以降低小鼠對奧沙利鉑治療的敏感性。

【主編評語】

奧沙利鉑耐藥性是結直腸癌治療中的一大挑戰,調節性T細胞(Treg)的免疫抑製作用可能在其中發揮作用。另外,外泌體中的miRNA可能作為預測化療敏感性的潛在生物標誌物。天津醫科大學的巴一團隊及應國光團隊在Molecular Therapy上發表的一項最新研究,發現結直腸癌細胞通過外泌體分泌的miR-208b可抑制CD4+ T細胞中的PDCD4表達,以促進Treg擴增,從而導致結直腸癌小鼠模型對奧沙利鉑治療的耐藥性。另外,在結直腸癌患者中,miR-208b的高表達與較差的預后相關。(@szx)

【原文信息】

Exosomal miR-208b Related with Oxaliplatin Resistance Promotes Tregs expansion in Colorectal Cancer

2021-04-24, doi: 10.1016/j.ymthe.2021.04.028

南京大學:PRMT1/SMARCA4促進大腸癌進展的機制Genome Medicine——[10.675]

① H4R3me2a可直接招募SMARCA4,通過增強EGFR信號,促進結直腸癌細胞的增殖、集落形成及遷移;② 結腸細胞中,PRMT1與SMARCA4的下游轉錄靶點為EGFR及TNS4,后兩者以PRMT1的甲基轉移酶活性依賴性方式促進結直腸癌細胞增殖;③ 敲低或抑制PRMT1可顯著抑制ApcMin/+結直腸癌小鼠模型的腫瘤生長,並延長小鼠生存期;④ 結直腸癌患者腫瘤組織中SMARCA4高表達,且與較短的總生存期相關;⑤ PRMT1與SMARCA4的表達分別與EGFR及TNS4的表達呈正相關

【主編評語】

組蛋白修飾等表觀遺傳變化在癌症進展中發揮重要作用。PRMT1驅動組蛋白H4上第3位精氨酸的不對稱甲基化修飾(H4R3me2a)在結直腸癌患者中上調,且對於細胞增殖是必需的。南京大學的趙權團隊、Junyi Ju團隊與Ming Liu團隊在Genome Medicine上發表的一項最新研究,發現PRMT1介導的H4R3me2a可通過招募SMARCA4(染色質重塑複合物SWI/SNF中的ATPase亞基),促進下游的EGFR及TNS4轉錄,以增強EGFR信號,從而促進結直腸癌細胞的增殖及遷移。敲低或抑制PRMT1可抑制小鼠的結直腸腫瘤生長,並延長生存期。另外,在結直腸癌患者的腫瘤組織中,SMARCA4高表達且與較短的生存期相關。該研究結果提示,抑制PRMT1/SMARCA4或是潛在的結直腸癌治療手段。(@szx)

【原文信息】

PRMT1-mediated H4R3me2a recruits SMARCA4 to promote colorectal cancer progression by enhancing EGFR signaling

2021-04-14, doi: 10.1186/s13073-021-00871-5

大腸桿菌+產毒脆弱擬桿菌,可促進大腸癌發生Gut Microbes——[7.74]

① 納入442名結直腸癌患者及442名匹配對照,分析對7種大腸桿菌蛋白及2種ETBF毒素的血清抗體(IgA及IgG)應答;② 檢測的7種大腸桿菌包括:菌毛蛋白、生物膜蛋白、自轉運粘附素、外排轉運蛋白;③ 任意一種大腸桿菌蛋白的IgA抗體陽性與結直腸癌風險增加顯著相關(OR=1.42);④ 對任意一種大腸桿菌蛋白及任意一種ETBF毒素的IgG抗體陽性與結直腸癌風險增加顯著相關(OR=1.79);⑤ 相比遠端結直腸癌,上述關聯在近端結腸癌中的關聯更為顯著。

【主編評語】

大腸桿菌和腸毒素性脆弱擬桿菌(ETBF)在結直腸癌的發展中可能起到重要作用。Gut Microbes上發表的一項病例-對照研究結果,發現在確診結直腸癌前,血清中針對大腸桿菌蛋白的IgA陽性,以及針對大腸桿菌蛋白+ETBF毒素的IgG陽性與結直腸癌風險增加相關。該研究結果提示,遺傳毒性大腸桿菌及ETBF的雙重感染可能促進結直腸癌發生。(@szx)

【原文信息】

Association of Pre-diagnostic Antibody Responses to Escherichia coli and Bacteroides fragilis Toxin Proteins with Colorectal Cancer in a European Cohort

2021-04-20, doi: 10.1080/19490976.2021.1903825

感謝本期日報的創作者:愛的抉擇,Echo Quasimodo,nana,花開,szx

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