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Nature子刊:菌群抗癌已成熱點,微生物組初創公司紛紛下注

来源:www.uuuwell.com  2021-6-9 17:35

   

編者按:

多項研究表明,檢查點製劑生物療法的組合,可以增強患者免疫療法的應答。當前,已經有許多微生物組初創公司開始開展相關的臨床試驗

那麼,有哪些微生物組公司正在行動呢?又有哪些類型的微生物組療法呢?

今天,我們共同關注微生物組療法與檢查點抑製劑,特別編譯發表在 Nature Biotechnology 雜誌上題為「Fecal microbiota potentiate checkpoint inhibitors, unleash microbiome startups」的文章。希望本文能夠為相關的產業人士和諸位讀者帶來一些啟發與幫助。

微生物組+檢查點抑製劑發表于 Science 雜誌上的兩篇論文表明,糞菌移植(FMT)可以提高免疫檢查點抑製劑的抗癌效果,這為 FMT 與免疫療法聯合作用,提供了第一臨床證據

為此,至少有 8 家微生物組公司已經啟動了首次人體試驗,將微生物組製劑與獲批的免疫療法聯合(表1),以滿足日益增長的需要——增加檢查點抑製劑應答患者的比例

「免疫檢查點抑製劑是個好東西,」德國默克公司全球開發主管 Danny Bar Zohar 說,「但問題是絕大多數人對它不應答。」這背後可能蘊含著各種機製作用,可能與患者基因組學蛋白質組學有關,但新的數據表明,腸道微生物組在調節患者的應答中,起著重要的作用。

特拉維夫大學的免疫腫瘤學家、其中一篇 Science 論文的共同作者 Gal Markel 說,這兩項早期臨床研究,可以相互驗證。「兩個獨立的研究團隊,研究出了完全相同的結果,這是非常有力的證據。」

這兩項研究,都把對抗程序性細胞死亡蛋白 1(PD-1)治療有應答的轉移黑色素瘤患者的腸道菌群,移植到了對這些療法沒有應答或已停止應答的患者身上。

在第一項研究的 10 名患者中,5 名患者接受了同一位供體的 FMT 治療,其中 3 名出現顯著應答,其中 1 名完全應答。在接受另一位供體 FMT 治療的 5 名患者中,有 2 名有應答,2 名病情穩定

第二項研究,由匹茲堡大學和美國國家癌症研究所(NCI)的研究人員領導,是一項兩階段的單中心研究,即在 PD-1 抑製劑治療無效的黑色素瘤患者中,同時使用檢查點抑製劑和 FMT 治療。

他們報道,16 名接受 FMT 治療的患者中,有 3 名出現顯著應答,包括 1 名完全應答,還有 3 名患者病情長期穩定。

不過,研究之間的微小差異,使得研究人員很難得出具體的結論。第一項研究使用的檢查點抑製劑,是百時美施貴寶(BMS)公司的 Opdivo(nivolumab)——一種完全人源化的 IgG4 單克隆抗體(mAb),作用靶點是 PD-1 受體。在給患者進行 FMT 治療(通過結腸鏡口服膠囊)之前,研究人員用抗生素清除了他們已有的腸道菌群。

而第二項研究使用的檢查點抑製劑,是美國默克公司的 Keytruda(pembrolizumab)——一種完全人源化的 Ig4κ 單克隆抗體,靶向 PD-1 受體配體 1(PD-L1)和 PD-L2。

在第二項研究中,研究人員避免使用抗生素,因為大量的證據表明,抗菌藥物會對癌症患者的生存,產生負面影響。並且用於 FMT 治療的腸道菌群,來自於同一個供體。

儘管有以上的不同,但兩項研究之間,依然存在相似之處。匹茲堡大學醫學中心希爾曼癌症中心的研究人員、第二篇論文的共同作者 Hassane Zarour 指出,在最初抗 PD-1 治療無效的患者中,通常只有不到 10%的患者,可以轉變為應答者。

而在他的試驗中,44%的患者至少病情穩定,而在另一項研究中,有一半的患者病情穩定。「雖然沒有統計證據,但顯然比預期的要多得多。」

表1 臨床聯合應用微生物組或微生物組衍生產品-檢查點抑製劑的代表性公司

菌株製劑在第一個檢查點抑製劑 Keytruda 于 2015 年獲得批准后不久,腸道菌群可能影響癌症患者對免疫治療的應答的觀點就被提出了。

當時,古斯塔夫-魯西研究所的免疫學家和腫瘤學家 Laurence Zitvogel,通過小鼠模型發現,共生細菌脆弱類桿菌,與細胞毒性 T 淋巴細胞(CTL)抗原 4(CTLA-4)阻斷抗體的抗腫瘤免疫反應存在關聯,不僅如此腸道中是否存在該菌株,與 Yervoy(ipilimumab)的臨床應答存在關聯。而 Yervoy 是一種用於黑色素瘤患者的 IgG1κ 單抗,靶向 CTLA-4。

隨後,由芝加哥大學腫瘤學家 Thomas Gajewski 領導的研究團隊發現,一種獨特的雙歧桿菌,能夠提高抗 PD-L1 藥物在小鼠黑色素瘤模型中的療效

另一篇具有里程碑意義的論文發表于 2018 年,由美國德州大學 MD 安德森癌症中心的腫瘤學家 Jennifer Wargo 領導的研究團隊發現——瘤胃球菌科細菌是人類抗 PD-1 療法臨床應答的關鍵。

Gajewski 的研究促成了他與 Evelo Therapeutics 公司的合作,該公司于 2019 年啟動了最早的微生物組-檢查點抑製劑聯合臨床試驗之一,對單株動物乳雙歧桿菌進行了測試,既作為單葯,也與美國默克公司的 Keytruda 聯合給葯

Evelo Therapeutics 公司正在開發單一菌株的和細胞外囊泡兩種療法。2020 年 12 月,Evelo Therapeutics 公司向美國默克公司提交了中期試驗數據,顯示動物乳雙歧桿菌-Keytruda 聯合療法是安全的,並且耐受性良好。

即便如此,該公司還是放棄了該計劃,轉而支持 EDP1908 候選藥物。這是一種來源於未發表的顫螺旋菌科菌株的細胞外囊泡療法,在腫瘤微環境中,該菌株表現出對效應淋巴細胞群的有效激活作用

與FMT相比,單一菌株具有一些實際優勢:它們更易於表徵和製造。因此,幾家藥品開發商都採取了這種策略。例如,位於英國利茲的 4D Pharma 公司,正在進行 MRx0518 療法與 Keytruda 聯合應用的 1/2 期試驗,MRx0518 療法是一種口服的雞腸球菌菌株,具有 Toll 樣受體(TLR)-5 激動劑的功能

2020 年公布的中期數據顯示,12 名腎細胞癌和非小細胞肺癌患者對該療法的耐受性良好,而這些患者此前對免疫檢查點抑製劑不應答。4D Pharma 公司的首席科學官 Alex Stevenson 說,與最近發表的 FMT 研究結果相比,「我們在腫瘤治療后,也看到了非常相似的生物學現象。」

美國默克公司和 4D Pharma 公司計劃將研究對象擴大到 120 名腎細胞癌、非小細胞肺癌或其他對免疫治療無應答的實體瘤患者。

2021 年 2 月,4D Pharma 公司宣布與另外兩家公司——德國默克公司和輝瑞公司合作,將 MRx0518 療法與後者的 Bavencio(avelumab,一種靶向 PD-L1 的人類 IgG1λ 單克隆抗體)進行聯合治療,開展 1 期試驗。

Bavencio 是唯一一種免疫療法,被批准用於局部晚期或轉移性尿路上皮癌,該試驗將測試上述聯合療法,能否作為該類癌症患者的一線維持療法。

韓國微生物組學機構 Genome u0026 Company 公司,也將 Bavencio 與自己的 GEN-001 療法聯合起來進行試驗,GEN-001 是一種腸溶膠囊,至少含有 1×10[11] CFU 的乳酸乳球菌(對免疫療法應答肺癌患者的微生物組進行 16S 核糖體 RNA 分析鑒定得到)。

2020 年,在 1/1b 期試驗中,研究人員給第一批實體腫瘤患者服用了上述聯合藥物。

多菌株製劑然而,與使用單一的微生物菌株,或利用特定菌株組成的活體生物葯(LBPs)相比,利用 FMT 將整個微生物組移植給受體來干預疾病的臨床記錄歷史更悠久。

FMT 通常是安全的;它們通過結腸鏡或口服製劑給葯,並作為其他疾病領域(如複發艱難梭菌感染)標準護理的一部分,定期進行。

迄今為止,FDA 關於 FMT 研發的最新指導,是一份 2016 年的文件,專門用於複發性艱難梭菌感染。

2019 年,當兩名免疫功能低下的患者因 FMT 出現抗生素耐葯腸侵襲性大腸桿菌感染時,FDA 勒令 FMT 研發人員對 FMT 產品中的多重耐葯菌,進行額外的篩查。

2020 年 4 月,FDA 再次強調,要解決 FMT 中 SARS-CoV-2 的感染風險。由於 FMT 也被開發用於癌症免疫治療,所以上述這些微生物組產品的發展,可能會遵循類似的軌跡。

據 NCI 癌症免疫學綜合實驗室主任 Giorgio Trinchieri 所說:「他們不能像調節任何普通生物製劑那樣,嚴格地調節 FMT 的成分。」他說,並且,產品成分的差異性,以及從 FMT 供體樣本中去除潛在病原體所需的額外篩查程序,可能使這些產品的研發更具挑戰性。

Trinchieri 發表了一篇論文,該論文論述了 FMT 治療時應避免抗生素的使用。他還指出,定植問題增加了 FMT 的複雜性。FMT 治療將一個微生物組添加到原有的微生物組中,這將會創造一個新的生態。

「不論你要移植的微生物有 1 種、10 種或 20 種,你都必須確保,這些微生物可以在患者體內定植,並且你最終得到的變化是穩定和有利的。」

為了尋找更簡單、更明確的產品,有些微生物組公司以 FMT 作為起點,來發現特定的微生物菌株,並將其整合到 LBP 中。Ella Therapeutics 公司的科學聯合創始人和首席醫療官 Markel,就是採用了這種方法——他們通過研究檢查點抑製劑應答者的腸道微生物組,來開發產品。

與此同時,英國劍橋的 Microbiotica 公司,篩選出了那些確實對免疫療法有應答的患者,並已鑒定出了 9 株能預測患者應答的菌株。而這些微生物菌株特徵,可作為其他公司預測免疫療法應答的生物標誌物。

這 9 株菌株的混合物,也可以作為 LBP 的基礎進行研發,混合物中的不同菌株,可以為腫瘤免疫的不同環節添磚加瓦,例如樹突狀細胞的成熟、白細胞介素-12 促進 CTL 啟動、通過 TLR-3 激活 CTL、輔助性 T 細胞 1(TH1)定嚮應答輔助 CTL 殺死腫瘤細胞

為了避免 FMT 的不可預測性,Vedanta Biosciences 公司也在研發確定的細菌混合物產品,以在腸道中實現良好的定植。該公司的先導藥物 VE800(一種 11 種菌株的組合),正與 BMS 公司的 Opdivo 療法聯合應用,進行 1 期試驗。在與 Vedanta Biosciences 公司共同進行這項試驗的同時,BMS 公司還對其進行了股權投資。

「利用一個確定、已知的產品,我們可以塑造患者的應答情況,取得更良好的微生物定植。」Vedanta Biosciences 公司的首席執行官 Bernat Olle 如是說。

並非所有確定的微生物製劑,都能取得成功。2021 年 4 月初,Seres Therapeutics 公司宣布,它將停止對於 SER-401(一種確定菌株的混合物)的1期試驗,該試驗原計劃將 SER-401 與 BMS 公司的 Opdivo 聯合應用於轉移性黑色素瘤。

儘管 Seres Therapeutics 公司宣稱 SER-401 很安全,並且耐受性良好,但依然決定「暫緩 SER-401 的進一步研究」,並繼續實施其他項目。

工程菌和肽與其依賴於確定的未修飾菌株混合物,另一種研發 LBP 的方法,是利用分子工程進行修飾。Synlogic 公司的基因工程大腸桿菌 Nissle 菌株(SYN1891),就被設計成可以直接注XX到腫瘤組織中,該方法類似於 130 多年前 William Bradley Coley 首創的方法。

SYNB1891 菌株,含有單核細胞增生李斯特菌的二腺苷酸環化酶基因和其他兩個基因——dapA(編碼二氫吡啶二羧酸合成酶,參與賴氨酸的生物合成)和 thyA(編碼胸苷酸合成酶,參與胸苷酸的生物合成)——它們的表達啟動子的控制,該啟動子僅在缺氧的腫瘤微環境中啟動。

這樣的條件選擇機制,會迫使 SYN1891 菌株在惡性組織中複製增殖。當然,這種在人體中不能自然存在的基因工程 LBP,很可能會受到 FDA 最嚴格的審查。

Synologic 公司的首席醫療官 Richard Riese 認為,異源二腺苷酸環化酶,可增加環二核苷酸 2′,3′鳥苷酸-腺苷酸(cGAMP)的水平,而 cGAMP 是 STING(干擾素基因刺激蛋白)蛋白通路中的信號分子,會被抗原呈遞細胞優先攝取,刺激 CD4[+ ]和 CD8[+] T 細胞的應答。

Riese 說,其他研究人員已經表明,胃腸道可用於抗腫瘤免疫,但與腫瘤部位注XX的效果相比,這種作用是間接的;迄今為止,還沒有人能夠通過成功的藥物或 LBP,挖掘出腸道的抗腫瘤機制。

Synologic 公司正將 SYNB1891 與靶向 PD-L1 的 Tecentriq(Atozolizumab)療法聯合起來,作為實體瘤和淋巴瘤的單一治療進行 1 期試驗,Atozolizumab 是 Roche 公司研發的一種 Fc 工程化、人源化、非糖基化的 IgG1κ 單克隆抗體,靶向 PD-L1。

最後一種方法,是將重心放在微生物組產生的肽上。總部位於巴黎和劍橋的 Enterome 公司,正在與 BMS 公司合作,檢測微生物組來源的肽抗原與 Opdivo 療法以及 EO2401 療法聯合應用的效果,該研究是一個兩階段的 1/2 期試驗,Enterome 公司稱,這種肽抗原可激發患者對腫瘤的免疫應答

未知與未來目前,這些生物公司和研究人員研究出來的結果,仍然少於他們提出的問題。NCI 的 Trinchieri 說,目前尚不清楚,到底是哪些微生物,在哪些患者的哪些腫瘤中,對哪些檢查點抑製劑的應答,起到關鍵的作用。

他說:「對 CTLA-4 有用的免疫療法,不一定對 PD-1 有用。」例如,類桿菌似乎對抗 CTLA-4 療法有積極作用,但對抗 PD-1 療法有消極作用。「目前,我不會說你已經可以從一種免疫檢查點抑製劑或一種腫瘤類型,推斷出另一種的情況。」

即使是同樣針對抗 PD-1 療法,五項已發表的臨床微生物組學研究,發現與應答有關的微生物也不相同:Arthur Frankel 于 2017 年發表的論文——糞擬桿菌;Zitvogel 于 2018 年發表的論文——Akkermansia muciniphila;Gajewski 于 2018 年發表的論文——長雙歧桿菌;Wargo 于 2018 年發表的論文,Faecalibacterium 和普拉梭菌;Markel 于 2021 年發表的論文——腸球菌科、腸球菌和鏈球菌

原文鏈接:https://www.nature.com/articles/d41587-021-00002-w

作者|Mark Zipkin

編譯|Jessica

審校|617

編輯|笑咲