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完整的人類基因組已經近在眼前

来源:www.uuuwell.com  2021-6-11 15:50

   

整整20年前,2001年,人類基因工作草圖發布。這是人類基因組計劃的重要里程碑之一,也是我們了解人類基因組的關鍵時刻,它為我們對人類生物學疾病基因組基礎的理解鋪平了道路。自此,我們邁入了基因組學的時代。

但是,當時科學家的任務還沒有結束:還有一部分基因組沒有被測序,也存在一些序列信息可能不準確的問題。技術限制意味著,人類基因組序列的原始草圖只涵蓋了基因組「常染色質」的部分。人類基因組中有約92%為常染色質,大多數基因都是在這裡發現的,是製造RNA和蛋白質基因產物最為活躍的部分。

到了2013年,基因組參考聯盟(GRC)發布了更新的人類參考基因組GRCh38。儘管經過數十年的努力,它已經是迄今為止最精確和完整的脊椎動物基因組之一,但它仍不是一個「一字不差」的完整基因組,大約還差8%的序列尚未被測序。

而如今,我們終於獲得了一個更完整的版本。一組國際研究團隊在預印本上發表了他們最新的測序結果。這些新的序列填補了之前剩餘的大部分缺口。現在我們已經獲得了約30.55億對鹼基對的完整信息。這些數據均已公開,希望其他研究人員能夠利用它們進行下一步研究。(新論文尚未接受同行評議。)

新測序的大部分屬於基因組的「異染色質」部分,它比常染色質部分的基因組更「緊湊」,包含著許多高度重複的序列,因此很難準確讀取。這些區域曾經被認為不包含任何重要的遺傳信息,但現在科學家已經意識到,其中包含的基因參與著諸多根本的重要過程,比如胚胎髮育過程中器官的形成。

就在去年年中,遺傳學家Karen Miga帶領團隊借助新的技術和方法,首次成功挑戰了對人類X染色體的「從頭到尾」(從端粒到端粒)的完整測序,其中不存在任何缺口,其精確度達到了前所未有的水平。(詳見《首次獲得人類X染色體的完整序列》。)

有了先前累積經驗,Miga和合作科學家開始了更大的挑戰。在新研究中,他們沿用了之前的思路,同樣選擇了一類非常特殊的細胞。這些細胞來自一種非常罕見的組織,被稱為完整葡萄胎。當XX卵失去了母親提供給它的所有遺傳物質時,就會發生這種情況。

大多數細胞中的每條染色體都有兩份拷貝,雙親各提供了一份,每個親本帶來了不同的DNA序列。但一個完整葡萄胎的細胞有兩份來自父親的染色體,每對染色體的基因序列都是相同的。這就能避免兩份染色體序列差異的問題,使得整個基因組序列更容易被拼湊起來。

此外,人類基因組計劃曾開創了一種「鳥槍測序」的方法,它將基因組分成有約200個鹼基對的非常小的片段,將它們克隆細菌體內,再破譯它們的序列,然後像完成一幅巨大的拼圖那樣將它們拼湊在一起。但這也是最初的草圖只涉及基因組的常染色質區域的主要原因,因為這種方法只能局限在這個區域內進行可靠測序。

而最新的這些序列則是利用兩種互補的全新的DNA測序技術推導而來的。其中一種允許更長的DNA片段以非常高的精確度進行測序。第二種則可以產生超長的連續DNA序列。這些新技術使得拼圖片段可以長達數千甚至數百萬鹼基對,組裝自然也變得更加容易。

在新測序的約2億個鹼基對中,估計有115個基因參與生產蛋白質。這些新信息有可能促進我們對人類生物學的認識,包括染色體如何運作和維持其結構。這也將提高我們對遺傳疾病的理解,比如涉及染色體異常的唐氏綜合症。

那麼人類基因組測序至此已經全部完成了嗎?好吧,還沒有。

Miga向《自然》雜誌表示,團隊在分辨染色體上的某些區域時遇到了困難,目前估計約0.3%的基因組可能包含錯誤。

還有一處明顯的遺漏便是Y染色體,因為完整葡萄胎細胞包含了兩條相同的X染色體拷貝。但這項工作也正在進行中。儘管Y染色體包含著大量高度重複的序列,但科學家預計他們的方法也有能力準確地完成對它的測序工作。

儘管毋庸置疑的是,對人類細胞(幾乎)完整基因組的測序絕對是一個非常驚人的里程碑,但它僅僅是全面了解人類遺傳多樣性的數個關鍵步驟中的一步。

下一步的工作將是研究不同人群的基因組。一旦新技術足夠成熟,就可以更常規地用於對人類基因組的測序,它將幫助我們更深刻地了解人類歷史、生物學和健康等各個方面。

#創作團隊:

文字:Takeko

#參考來源:

https://theconversation.com/why-it-took-20-years-to-finish-the-human-genome-and-why-theres-still-more-to-do-162418

https://www.nature.com/articles/d41586-021-01506-w

#圖片來源:

封面來源:snl.no