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重磅!哈佛實驗室發現治療糖尿病腎病的新靶點

来源:www.uuuwell.com  2021-6-11 19:50

   

撰文 | 胡小話

責編 | Qi

糖尿病腎病 (DKD) 是糖尿病人最重要的併發症之一,也是導致終末期腎病 (ESKD) 的首要誘因。其中,約有40%的糖尿病患者發展成DKD。儘管DKD的發病機制目前仍不是很清楚,但是科學家們發現腎小管間質病變 (Tubulointerstitial abnormities) 可作為預測DKD進程一個有效的指標,這也使得近曲小管細胞(Proximal tubule cell, PTC)成為治療DKD的一個潛在作用靶標【1】。

腎臟損傷分子 (Kidney injury molecular1, KIM-1),是腎臟近曲小管上皮細胞一種跨膜糖蛋白,屬於免疫球蛋白超家族【1】。顧名思義,KIM-1與腎臟損傷密切相關。之前的研究表明,KIM-1表達水平腎損傷以及腎臟疾病中是上調的【2】。此外,越來越多的證據顯示,KIM-1會促進DKD的發展並且在DKD的病程演變中扮演著重要的角色【3】,但是KIM-1具體的致病機制至今依舊是個未解之謎。

近日,來自哈佛醫學院布萊根婦女醫院的Joseph V. Bonventre研究團隊在Cell Metabolism 雜誌上發表了題為KIM-1 mediates fatty acid uptake by renal tubular cells to promote progressive diabetic kidney disease的研究文章,揭示了KIM-1促進糖尿病腎病進展的具體分子機制。

作者首先利用腎臟活檢比較了DKD患者與早期腎小球局限性疾病患者體內KIM-1的表達量,發現KIM-1在DKD患者的近曲小管細胞中是高表達的,另外,在KKAy小鼠 (一種2型糖尿病模型鼠,具有與DKD患者相似的表型) 中作者也觀察到類似的現象。這說明KIM-1在腎臟出現損傷時的確是被上調的。

那麼上調的KIM-1在DKD的進展中又發揮什麼作用呢?作者早先的工作揭示了KIM-1可以介導PTC對於氧化低密度脂蛋白 (ox-LDL) 的吸收【4】,提示KIM-1可能是一種清道夫受體 (Scavenger receptor)。因此,作者分離了人原代腎小管表皮細胞並進行體外培養,他們發現這些原代細胞會攝取培養基中結合棕櫚酸白蛋白 (PA-BSA),但不會吸收非酯化的白蛋白。而敲低KIM-1則會顯著抑制細胞對於PA-BSA的吸收。有意思的是,作者發現KIM-1只會增加PTC對於PA-BSA的攝取,不會促進其他脂肪酸結合的白蛋白的吸收,如OA-BSA(18:0)和LA-BSA(18:1)。這些實驗結果表明KIM-1會特異性的介導了PTC對於PA-BSA的吸收。

那麼PA-BSA的攝取增加是否是推動DKD進展的「黑手」呢?進一步的研究結果表明KIM介導的PA-BSA的吸收增加會導致腎小管上皮細胞的凋亡,並且會誘導細胞內多種應激反應的出現,例如ROS水平的升高,炎症因子 (如TNF-α,IL-6, IL-1β) 的產生,DNA損傷修復通路 (DDR) 的激活以及細胞周期的阻滯,而這些應激反應共同驅動了腎髒的纖維化炎症反應。進一步,作者在馬兜鈴酸 (aristolochic acid) 和STZ誘導的腎損傷和DKD模型小鼠中也再次驗證了細胞實驗中所觀測到的現象,更為重要的是,他們發現KIM-1功能缺失 (KIM-1Δmucin) 的糖尿病模型小鼠更不容易發展成DKD的表型。

最後,作者採用了一種高通量的篩選方法從14430小分子化合物中成功篩選到12個潛在的KIM-1抑製劑,其中TW37是最有潛力的一個。TW37最初被報道是bcl-2的抑製劑。於是作者分別在細胞中和DKD模型小鼠體內對TW37的功能展開了驗證。他們發現TW37可以有效抑制KIM-1介導的PA-albumin的吸收,從而阻止腎小管上皮細胞的凋亡、炎症反應以及纖維化進程,最終抑制DKD的進展。

總的來說,該研究團隊圍繞KIM-1與DKD致病機製做了非常系統的工作。例如,他們是最早鑒定出KIM-1作為腎近曲小管損傷標誌物的研究團隊【1,2】,另外他們前期的工作揭示了KIM-1的表達升高會推動DKD向ESKD的演變【3-5】。而這項工作則為KIM-1在DKD的病理生理學中的具體機制提供了一個科學的解釋,同時的他們的研究結果顯示KIM-1可作為干預DKD進展的一個非常有潛力的藥物靶點

原文鏈接:

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00170-4

製版人:十一

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