Cell|母乳餵養促進T細胞向抗炎方向分化

生命早期的免疫-微生物相互作用會影響機體罹患過敏、哮喘和其他炎性疾病的風險。研究表明嬰兒腸道微生物組對免疫發育至關重要，尤其是嬰兒前三個月。多項研究結果顯示早期腸道微生物群失調與多種免疫介導的疾病相關。由於從嬰兒中獲得樣本較為困難，因此對人類免疫發育了解的較少。

母乳餵養可以引導健康的免疫-微生物相互作用關係。這種細菌與人類的共同進化在現代社會普遍性逐漸降低。人母乳中含有豐富的人乳低聚寡糖（human milk oligosaccharides HMO），由於人缺乏必需的葡萄糖苷酶，因此無法消化HMO。而雙歧桿菌亞種Bifidobacterium longum subspecies (subsp.) infantis (B. infantis)是可以代謝HMO的菌株。B. infantis常見於免疫介導疾病發病率低的國家母乳餵養的嬰兒中，如孟加拉國，但是在歐洲很少見。而引入該菌株則能夠穩定重塑腸道微生物，減少腸道炎症的發生。

近日，來自瑞典Karolinska 大學醫學院的Petter Brodin團隊在Cell 上發表題為Bifidobacteria-mediated immune system imprinting early in life 的文章。該文發現母乳通過促進雙歧桿菌在嬰兒體內定植，通過關鍵代謝產物ILA，促進CD4+T細胞向Treg和Th1方向極化，抑制黏膜炎症反應。

作者首先收集了從2014年到2019年出生的208名嬰兒共858個不同時間點的樣本，通過質譜流式細胞術檢測免疫細胞群中的激活和分化標誌物。並同時定量分析了355種血漿蛋白含量。作者發現出生后4-7天循環中單核細胞達到峰值，Treg會在出生一周內數量不斷增加。出生一個月后循環中的rdT細胞數量急劇增加。兩個月時血漿中IL17A含量增加。這一現象跟小鼠斷奶后細菌開始定植非常類似，但是小鼠體內細胞類型和蛋白類型以及變化時間不一樣。

進一步分析作者發現出生后一周，外周血中CD38+記憶CD4+T細胞開始佔據主要細胞成分，這一細胞類型是黏膜特異性T細胞，主要位於腸道中。這表明在出生后，黏膜特異性記憶CD4+T細胞會在外周血中遇到抗原並擴增。

為了檢測免疫系統的變化與雙歧桿菌的關係，作者比較了雙歧桿菌丰度較高和丰度較低的嬰兒。比較后發現雙歧桿菌丰度較高的嬰兒血漿蛋白中IL27 IL10以及內源性IL1抑製劑IL1RA，以及被認為是抗炎的非經典單核細胞和Treg的比例更高。而雙歧桿菌丰度低的嬰兒TNFα和IL17A這些腸道炎症的關鍵介質含量高。雙歧桿菌的含量與激活的CD8+T細胞和促炎相關分子呈負相關。這種相關性不存在於缺乏雙歧桿菌定植或者出生前一個月沒有雙歧桿菌定植的嬰兒中，他們的全身和腸道炎症水平較高，激活的免疫細胞比例增加。

已有研究表明雙歧桿菌的代謝物可以調節AhR和NRF-2通路。為了檢測HMO代謝使用的基因與雙歧桿菌缺乏嬰兒免疫系統之間的關係。作者評估了嬰兒糞便中57個HMO代謝基因表達的丰度與355種血漿蛋白之間的相關性。分析發現IL6 TNFa IL17A IL13與HMO代謝使用基因丰度呈負相關，而HMO代謝基因高的嬰兒IL27水平也高。接下來作者對比了餵食嬰兒B. infantis EVC001和對照組之間的區別。作者發現雙歧桿菌含量提升后，腸道中Th2和Th17的反應性降低，嬰兒腸道炎症降低。雙歧桿菌還可以促進CD4+T細胞向Th1方向發生極化以及IFNg表達上調。進一步分析發現雙歧桿菌的代謝產物ILA可以誘導Th2和Th17細胞表達T細胞抑制性調節分子galectin-1。

本研究細緻闡明了在出生后的幾周內，腸道定植微生物群引起的免疫系統的動態變化。母乳餵養中的HMO通過影響雙歧桿菌定植通過關鍵代謝產物ILA抑制Th2和Th17誘導的炎症反應，促進Th1和Treg的細胞極化。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.030