Science：在體外成功合成潛在的抗生素---黑莫他丁
在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院的研究人員開發出一種合成黑莫他丁（himastatin）的新方法，其中黑莫他丁是一種天然化合物，已經顯示出作為抗生素的潛力。相關研究結果發表在2022年2月25日的Science期刊上，論文標題為「Total synthesis of himastatin」。
利用這種新的合成方法，他們不僅能夠製造黑莫他丁，而且能夠產生這種分子的變體，其中一些變體也顯示出抗菌活性。他們還發現，這種化合物似乎通過破壞細菌的細胞膜來殺死細菌。他們如今希望能設計出其他可能具有更強抗生素活性的分子。
論文共同通訊作者、麻省理工學院化學教授Mohammad Movassaghi說，「我們如今想做的是了解關於它如何發揮作用的分子細節，以便我們能夠設計出能夠更好地支持這種作用機制的結構基序。我們如今的很多研究工作是要更多地了解這種分子的物理化學特性以及它如何與細胞膜相互作用。」
模擬自然
由一種土壤細菌產生的黑莫他丁在20世紀90年代首次被發現。在動物研究中，它被發現具有抗癌活性，但所需的劑量有毒副作用。Movassaghi說，這種化合物還顯示出潛在的抗菌活性，但這種潛力還沒有被詳細探索。
黑莫他丁是一種複雜的分子，由兩個相同的稱為單體的亞基組成，它們結合在一起形成二聚體。這兩個亞基通過一個碳-碳鍵連接在一起，該碳-碳鍵將一個單體中的一個六碳環連接到另一個單體中相同的環上。
這個碳-碳鍵對於這種分子的抗菌活性至關重要。在以前合成黑莫他丁的研究工作中，科學家們曾試圖首先使用兩個簡單的亞基來製造該碳-碳鍵，然後在單體上添加更複雜的化學基團。
這些作者採取了一種不同的方法，其靈感來自於產生黑莫他丁的細菌中進行這種反應的方式。這些細菌有一種酶，可以在黑莫他丁合成的最後一步通過將需要連接在一起的每個碳原子變成高活性的自由基將兩個單體連接起來。
圖片來自Pixabay/CC0 Public Domain。
為了模擬這一過程，這些作者首先從氨基酸構成單元中構建出複雜的單體，這得到了論文共同通訊作者、麻省理工學院化學教授Brad Pentelute實驗室之前開發的一種快速肽合成技術的幫助。
論文第一作者、麻省理工學院研究生Kyan Du0026#;Angelo說，「通過使用固相肽合成技術，我們可以快速完成許多合成步驟，並輕鬆混合和匹配構成單元。這隻是我們與Pentelute實驗室的合作非常有幫助的方式之一。」
這些作者隨後使用了Movassaghi實驗室開發的一種新的二聚化策略，將兩個複雜的分子連接在一起。這種新的二聚作用是基於苯胺的氧化，在每個分子中形成碳自由基。這些自由基可以反應形成這個將兩個單體鉤在一起的碳-碳鍵。利用這種方法，他們可以構建出包含不同類型亞基的二聚體，此外還有自然發生的黑莫他丁二聚體。
Movassaghi說，「我們對這種類型的二聚化感到XX的原因是，它允許你真正地使結構多樣化，並非常迅速地獲得其他潛在的衍生物。」
膜破壞
這些作者構建出的黑莫他丁變體之一有一個熒游標簽，他們用該變體來觀察黑莫他丁與細菌細胞的相互作用方式。利用這些熒光探針，他們發現，該藥物在細菌細胞膜上聚集。這使他們推測，它是通過破壞細胞膜來發揮作用的，這也是至少一種美國食品藥品管理局（FDA）批准的抗生素---達托霉素（daptomycin）---所使用的機制。
這些作者還通過在這種分子的特定部分交換不同的原子，設計出幾種其他黑莫他丁變體，並測試了它們對六種細菌菌株的抗菌活性。他們發現這些化合物中的一些具有很強的活性，但只有當它們包括一個天然存在的單體和一個不同的單體時才有活性。
Du0026#;Angelo說，「通過將這種分子的兩個完整的半邊放在一起，我們可以製造出一種只有一個熒游標簽的黑莫他丁衍生物。只有用這個版本，我們才能進行顯微鏡研究，提供黑莫他丁在細菌膜內定位的證據，因為有兩個標籤的對稱版本沒有正確的活性。」
這些作者如今計劃設計更多的黑莫他丁變體，他們希望這些變體可能具有更強的抗生素活性。Movassaghi說，「我們已確定了我們進行衍生化的位置，這些位置有可能保留或增強活性。真正讓我們感到XX的是，我們通過這個設計過程獲得的大量衍生物都保持了它們的抗菌活性。」