抗抑鬱葯、器官移植和二甲雙胍|巡山報告
3.6
知識分子
The Intellectual
「智識前沿學者」、浙江大學教授王立銘
導 讀
一些致幻劑可以在幾十分鐘內，快速改善精神疾病的癥狀，但危險也是很明顯，會使人產生強烈的幻覺，影響人的正常行為。那麼，有沒有可能取其精華，去其糟粕，開發出快速抗抑鬱又不會致幻的藥物？未來的器官移植會是什麼樣的？神葯二甲雙胍這麼厲害，我們對它的作用機制了解多少？
本期生命科學·巡山報告，「智識前沿學者」、浙江大學教授王立銘為你講解以上問題。
撰文 | 王立銘
● ● ●
你好，我是王立銘。2022年3月6日，第37期《巡山報告》又和你見面了。
在剛剛過去的這個月里，生命科學領域有這麼幾個重要進展，我認為你值得關注。
1
你肯定聽說過抑鬱症。這種可能會嚴重影響情緒的精神疾病，影響了全世界大約2.8億人 [1]。抑鬱症患者當中，有很多你耳熟能詳的名人：林肯、丘吉爾、海明威、川端康成、黛安娜王妃、柏楊，三毛、張國榮……其中有些人還因此自殺離世。據世界衛生組織，每年全世界都有超過80萬人死於自殺 [1]。
和人類很多疾病不同的是，抑鬱症這種沒有明顯器質XX變的精神疾病，長期被人類所忽視、誤解，甚至污名化。這嚴重影響了抑鬱症患者的診斷和有效治療。直到今天，全世界仍然有超過一半的患者沒有接受過有效的治療，在中國，這個比例甚至不到20%。而對於那些在積極尋求治療的患者來說，仍然有巨大的障礙在等待他們：人類至今發明的抑鬱症治療手段，實在是太有限了！傳統的治療方案無非是心理治療和藥物治療——而抑鬱症藥物的進展，在過去半個世紀里只能說差強人意。
目前在市場上廣泛使用的抗抑鬱藥物，大多數都是通過影響人腦中一種叫做5-羥色胺，或者血清素（Serotonin）的神經信號分子起作用的，比如百優解（Prozac）、左洛復（Zoloft）、喜普妙（Celexa）和來士普（Lexapro）。但這一類針對血清素的抗抑鬱葯有一個讓人很撓頭的問題。這些藥物很 「挑」 患者，一個患者經常需要反覆嘗試不同的葯才能找到一個相對而言效果好且副作用少的。更重要的是，這些藥物起作用很緩慢，往往需要一兩個月才能看到效果，大大限制了它們的應用範圍，比如無法應用於那些病情特別危急，特別是有強烈自殺傾向的患者。
我們在2019年4月份的《巡山報告》里，系統討論過抑鬱症藥物的現狀和未來開發方向。近年來一個特別值得關注的方向，是幾種傳統意義上有致幻作用的毒品，比如人工合成的氯胺酮（「K粉」，Ketamine）[2]，MDMA（「搖頭丸」，亞甲二氧甲基苯丙胺）[3]，LSD（麥角酸二乙基酰胺）[4]，以及提取自迷幻蘑菇的裸蓋菇素（psilocybin）[5]，都被發現能夠在幾十分鐘內，快速改善精神疾病的癥狀，並且對於那部分使用血清素類藥物無效的嚴重抑鬱症患者也有效。目前在不少歐美國家，這些致幻劑已經被非正式地用於抑鬱症治療。[6]
但問題也是顯而易見的。這些致幻劑被監管機構定義為毒品，納入強管制，對私自生產、銷售和使用追究刑事責任，不是沒有道理的。它們會顯著改變人的思維、情感和知覺，產生強烈的幻覺，影響人的正常行為。
那麼有沒有可能保留精華、捨棄糟粕，選擇性地保留它快速抗抑鬱的功能，摒棄產生異常精神反應的作用，從而獲得更好的新一代抗抑鬱葯呢？這個問題聽起來順理成章，但也始終存在很大的爭議，比如很多人認為，從神經生物學的角度，這些藥物的抗抑鬱作用和致幻作用是無法分割的一體兩面。
2022年1月28日，來自中國科學院生物化學和細胞生物學研究所和上海科技大學的科學家們在《科學》雜誌發表了一篇論文，通過結構生物學的方法，解釋了致幻類毒品產生致幻效果的具體機制，並根據這些信息設計出了保留抗抑鬱作用，但沒有致幻作用的小分子藥物。[7]
這項工作的出發點是非常直接的。人們已經知道，這類致幻劑在大腦中的作用靶點是血清素的一個特殊的受體蛋白質（5HT2AR），它是人腦中10多個血清素受體的一個成員。因此，研究者們首先純化了5HT2AR這個蛋白質，分別加入血清素分子、LSD分子、脫磷酸裸蓋菇素（psilocin），以及另一種能夠結合5HT2AR但不會致幻的藥物分子麥角乙脲（lisuride）。然後通過XXX線晶體學的方法，解析了血清素受體蛋白和四種不同藥物結合的三維立體結構，從而可以仔細觀察這些藥物到底是如何結合血清素受體的。
我們跳過技術細節，大致可以看到這樣的結果：血清素受體蛋白內部有兩個「口袋」結構，分別叫做OBP和EBP，可以容納和結合小分子藥物。當這兩個口袋被結合之後，血清素受體就會被激活，在神經細胞內啟動一系列的生物化學反應。OBP的結合的激活作用較強，對應的是G蛋白（G protein）通路；EBP的結合則對應的是beta-抑制蛋白（beta-arrestin）通路。當然，這些名字你可能不需要記住，只要知道血清素受體的不同口袋對應了不同的信號放大過程就行了。
科學家們的研究顯示，致幻劑LSD分子能夠同時佔據這兩個口袋，而致幻劑脫磷酸裸蓋菇素分子小一點，可以結合這兩個口袋中的任意一個，要麼OBP要麼EBP，因此這兩個藥物都能夠同時強烈地激活兩條信號放大過程。而不會產生幻覺的兩個藥物中，麥角乙脲的結合模式類似LSD；血清素則類似裸蓋菇素，但結合EBP的強度都要更低一些。
上面的描述可能還是有點難以理解，再給一個簡單的總結吧：
基於上述這些信息，藥物的致幻作用可能是通過同時強烈刺激血清素受體的兩個口袋實現的。因此，如果能夠設計一種分子，專門結合EBP區域，繞開作用更強的OBP區域，那麼就有可能實現對血清素受體的特殊激活模式，隻影響其下游的beta-抑制蛋白通路，在保留抗抑鬱效果的同時，盡可能減弱致幻效果。
根據這個原則，科學家們設計了一系列化學分子，並且在動物模型中進行了驗證。果然發現，這些能夠特異結合EBP口袋的分子（特別是IHCH-7086）確實實現了只抗抑鬱不致幻，而那些能夠同步結合OBP和EBP口袋的分子（IHCH-7113）則同時體現出了抗抑鬱和致幻的效果。
這項研究的內容就給你介紹這麼多，可能技術細節已經有點過於複雜了。從結果來看，研究者們獲得了幾個在動物模型中可以規避致幻效果的抗抑鬱分子，可能可以直接啟動下一步的藥物研發工作。當然這裡面還有大量的技術問題需要解決，比如單就小鼠的致幻和抑鬱行為模型，能否很好地預測人體反應，就是一個需要謹慎處理的問題。
但我認為，可能更重要的是，這項研究很好地證明了結構生物學在藥物開發過程中的獨特價值。其實蛋白質結構早已廣泛用於藥物設計開發的各個環節，在今天的新葯研發機構中，科學家們會頻繁地利用結構信息來篩選和優化候選藥物，以實現更專一和更強的結合能力。但這項研究所展示的思路還要更進一步：研究者利用細微的結構信息來理解同一種藥物——比如致幻劑——是如何同時產生我們期待的抗抑鬱作用和不期待的致幻效果的，並且利用這些信息繼續優化藥物設計，對這些作用進行取捨。
今天市場上廣泛使用的各類藥物，基本或多或少都會有些副作用——只要看看藥品說明書的詳細介紹就知道了。這些副作用的來源，要麼是藥物靶向了本不該被影響的重要蛋白質分子，要麼是藥物所靶向的蛋白質分子有好多不同的功能，有的和疾病有關、有的無關，難以被藥物精細地區分。想要解決這些問題，蛋白質精細的三維結構會起到很關鍵的作用，本項研究就是一個很有啟發意義的證明。
2
器官移植的幾大步
2021年10月22日，美國紐約大學的醫生們把一顆來自豬的腎臟連接到了一位腦死亡患者的大腿血管上，證明了這顆來自其他動物的腎臟能夠有效地過濾血液和產生尿液，同時至少在50多個小時的觀察窗口內，沒有看到明顯的急性排異反應。[8]
2021年11月22日，紐約大學的醫生們又重複了一次豬腎移植試驗並再次取得成功。[9]
在這兩次試驗中，醫生們使用的豬腎經過了基因編輯，豬體內的一個名叫alpha-gal4（alpha-半乳糖苷酶）的基因被基因編輯技術破壞了。[10] 之所以這麼做，是因為豬的體內這種酶的活性特別高，導致豬細胞表面存在大量的alpha-半乳糖分子，特別容易引起人體免疫系統的識別和殺傷。這個處理看起來有效降低了異種器官移植引發的排異反應。
到了2022年1月20日，美國阿拉巴馬大學伯明翰分校的科學家們發表論文，披露了另一次豬腎移植的研究。[11]
這次他們更進一步，直接把兩顆豬腎移植到了腦死亡患者的體內，取代了患者本身的兩顆腎臟。這進一步證明了豬腎不光能和人體循環系統連通併產生尿液，還說明它能在人體內相應的地方工作。
這次使用的豬腎經歷了更加複雜的遺傳操作，4個基因被移除，包括三個負責生產細胞表面糖分子的基因（GGTA1、 CMAH、b5GalNT2）和一個生長因子受體基因（GHR），前者仍然是為了降低豬細胞表面特殊的糖分子，避免它們被人體免疫細胞攻擊，後者則是為了控制豬器官的生長速度，防止它超過了人體能夠容納的範圍。與此同時，還有6個人體基因被轉入了豬器官（DAF、CD46、TBM、EPCR、CD47、HO1），具體功能就不展開說了，但和防止人體免疫系統的過度攻擊，以及避免凝血反應有關。
兩顆豬腎在患者體內正常工作了77個小時，直到研究者們主動停止了試驗。
上面說的這些還是試驗性質的器官移植，畢竟測試對象都是已經腦死亡的患者。
而在2022年1月10日，美國馬里蘭大學的研究者們又往前走了一大步。這一次，他們把豬心移植給了一位還活著的人！
一位57歲的男性患者身患嚴重心臟病，換顆心臟已經是他唯一的指望。醫生們在長達9個小時的手術中將一顆同樣接受了基因操作的豬心移植到他的身體中，取代了他原有的心臟。這顆心臟看起來工作得相當不錯，我能查到最近的新聞是，至少到2022年2月底，手術一個半月之後，這名患者還活著，而且還收看了美國著名的橄欖球超級碗！[12]
這些研究的意義可能不需要我多強調了。我們都知道，器官移植是許多嚴重疾病患者最後的救命稻草。2021年，僅在美國就進行了超過4萬次器官移植手術，其中腎臟、心臟和肝臟移植排名前三。但人體器官供應卻長期處在嚴重不足的狀態，就在2022年3月初，仍有超過十萬名患者正在等待合適的器官 [13]。因此，如果能利用豬為我們源源不斷地製造合適移植的器官，那能夠拯救的生命數量將非常可觀。
當然，咱們可能也需要冷靜一點考慮，即便臨床研究實現了這些突破之後，豬器官移植可能還需要相當長的研究，才能真正XX大規模臨床應用。豬的器官在人體內到底能工作多久，是否能夠避免慢性的排異反應，能否和人體其他器官和諧相處，都是尚未得到完全解答的問題。而且作為一項具有革命性的新技術，在豬器官XX人體應用的早期階段，可能任何一點失誤或者失敗，都會大大拖累這項技術前進的步伐，畢竟基因治療領域已經多次出現過類似的現象了。
在這之前，傳統的人體器官移植仍然是最可期待和指望的技術。而且要說明的是，人體器官移植並不是沒有可挖掘的潛力了。比如你大概也聽說過，器官移植需要考慮所謂的HLA配型。HLA（human leukocyte antigen），人類白細胞抗原，你可以簡單地理解成分佈在每個人體細胞表面的身份標籤，幫助免疫系統識別自身和非自身來源的細胞。人群中找到一個和你HLA配型完全一致的概率是非常低的，大概只有幾萬到幾十萬分之一。即便一般器官移植中並不需要配型完全合適，還有一些藥物可以降低排異反應的程度，但它還是大大提高了尋找到合適器官的難度。近年來也有不少研究試圖用基因編輯的方式操縱HLA基因，製造通用型的器官。[14]
除了HLA配型之外，另一個干擾人體器官移植的因素是血型。就像O型血可以給所有血型輸血，而別的血型不能給O型血輸血一樣，器官移植也遵循同樣的規則。這個道理和我們剛剛提到的細胞表面的糖分子有關。我們大致可以這麼理解，人類ABO血型的區別，其實就是細胞表面糖分子的形態區別。比如你可以設想A型血的人細胞表面的糖分子是三角形，B型血是圓形，AB型血是三角形和圓形都有，O型血則是三角形和圓形都沒有。相應的，血液中還有針對這些糖分子的抗體，但恰好不會有針對自身的抗體。比如A型血體內只有圓形抗體，B型血體內只有三角形抗體，O型血體內則兩種抗體都有。
這樣一來你就可以想象，如果把A、B、AB型血的人的器官移植到O型血人體內，後者體內的抗體就會猛烈地攻擊這些器官表面的糖分子，產生急性排異反應和器官衰竭。相反的移植方向則沒有這個問題。這樣一來，同樣都是急需器官移植的患者，O型血的人往往需要等待更長時間，才能等到合適的器官。
這怎麼辦呢？根據上面的討論，一個簡單粗暴的思路就是去掉器官表面的糖分子，剛剛我們講到的基因編輯豬腎就是這個思路。但人體現在顯然不適合拿來做基因編輯試驗。那有沒有什麼別的辦法呢？也有，2019年，一篇發表于《自然-微生物學》的論文表明，來自人體腸道細菌的兩種酶，FpGalNAc去乙酰化酶和Fp半乳糖胺酶，在體外就可以工作，把A型血細胞表面的三角形糖分子切掉，讓它變成O型血細胞的樣子。[15]
2022年2月16日，一篇發表于《科學-轉化醫學》雜誌上的研究進一步利用了這個簡單粗暴的思路來改造人體器官 [16]。研究者們找到一些已經失去了移植價值的A型血的肺，在恆溫環境中用泵持續灌注液體保持肺組織的張力，這其實是器官移植手術中的常規操作。只不過這次，研究者們在灌注的液體里加上了這兩種酶。在四個小時的持續灌注清洗后，肺部細胞表面的A型血特徵，三角形糖分子，有97%都被祛除了。而肺的整個形態看起來仍然非常健康。也就是說，這兩種專門修剪細胞表面糖分子的酶，能夠在幾個小時的時間里，把A型肺變成O型肺！
研究者們也進一步證明了這種轉變的效力。他們接著把O型血灌注到肺的血管里，用來模擬肺移植之後 「工作」 的場景。對於沒有接受清洗的A型肺來說，O型血XX之後，抗體分子會大量聚集在肺部細胞附近，產生炎症反應，殺死肺部細胞，產生類似排異反應的情況；而相比之下已經清洗過的A型肺則要表現好得多。
當然，一個還無法回答的問題是，就算這些A型肺被清洗成了O型肺並且順利移植，但之後它會不會重新長出三角形的糖分子呢？從原理上可能確實會，因為細胞表面的糖分子形態，是這些細胞自身攜帶的基因決定的，能被短暫修剪，但還會自己長回來。但話說回來，在這個時間窗口裡，人體免疫系統可能也會逐漸形成對這個外來器官的習慣和接受。這種操作的長期效果，還需要更多人體內的研究加以確認。
但不管怎樣，從腦死亡患者的豬腎移植，到大活人的豬心移植，從編輯一個基因到十個基因，從改變人體器官的HLA配型到血型，器官移植的未來，一定是製造通用型的、可以大規模供應的、可以在人體中長期工作的器官。我們還會持續關注這個激動人心的領域。
3
二甲雙胍的作用靶點
我們已經在《巡山報告》中幾次提到過二甲雙胍（metformin）這種神葯。二甲雙胍早在1922年就被人合成了出來，很快被證明有很強的降血糖效果。但一直到1990年代之後，才真正站上了糖尿病治療的舞台中央。一直到今天，它憑借便宜、安全、好用的優勢，仍然是全球2型糖尿病治療的一線首選藥物。
不光能夠治療糖尿病，二甲雙胍還被證明有非常廣泛的健康功效，比如降低體重，改善代謝指標，延緩認知衰退，甚至還有預防多種癌症的效果。更有意思的是，它甚至還被發現可能能夠延緩衰老、延長壽命。[17] 目前還有幾個大規模臨床試驗，正在驗證它是否真的能夠延長健康老年人的壽命。[18]
然而，二甲雙胍如此驚人的效用，人們卻一直都不知道它到底是怎麼起到這些作用的。這一點在新葯研發手段已經高度發達的今天，實在是一件很不同尋常的事情。這本身和二甲雙胍的來歷是有密切關係的。
二甲雙胍的誕生非常偶然，它並不像近年來出現的大多數藥物，首先搞清楚疾病的機理，找到可能的藥物靶點，然後針對靶點設計藥物，整個路徑邏輯清晰，目標明確。但二甲雙胍的來源，是100年前，人們先是發現一種叫做山羊豆的野草能夠降低食草動物的血糖，再從山羊豆中提取出了降血糖物質山羊豆鹼（galegine），然後才根據山羊豆鹼的化學結構合成了衍生物二甲雙胍。
當然，對於二甲雙胍的機制，人們也不是一點線索都沒有。人們早就知道二甲雙胍能夠降低肝臟中生產葡萄糖的過程，從而降低血糖。也知道二甲雙胍的這個作用很可能依賴於激活一個叫做AMPK的酶分子，它是人體能量代謝的核心開關之一，能夠在低能狀態下被激活，啟動一系列的機體代謝反應。
換句話說，二甲雙胍的藥效很可能是在人體中模擬了飢餓狀態的反應，而我們確實也知道節食能夠有效地延緩衰老。[19] 但二甲雙胍本身到底是如何實現這些效果的，各種說法眾說紛紜。就我看到的扯得最遠的解釋，居然都聯繫上了腸道菌群！[20]
過去幾年，廈門大學林聖彩實驗室圍繞AMPK這個代謝調節的核心要素，做了一系列非常漂亮的工作，發現在能量缺乏狀態下，AMPK能夠被牽引到細胞內一個叫做溶酶體的細胞器表面並在那裡被激活 [21]，他們也發現，二甲雙胍對AMPK的影響，也是通過這條溶酶體途徑。[22]
2022年2月24日，在這些研究的基礎上，林聖彩實驗室在《自然》雜誌發表論文，宣布找到了二甲雙胍在體內的直接靶點，是一個名叫PEN2的蛋白質。[23]
這項研究的出發點非常直接：二甲雙胍的直接靶點必然可以和二甲雙胍分子直接結合，而既然二甲雙胍作用於上面討論的溶酶體途徑，那它的直接靶點應該也定位於溶酶體上。既然如此，研究者們就設計了一個巧妙的方法，把二甲雙胍分子做成一個 「魚鉤「，放進溶酶體提取物中，把所有能夠和二甲雙胍結合的蛋白質全部釣出，通過質譜進行鑒定分析。在釣出的2000多種蛋白質中，他們又從中找出了確實定位於溶酶體的300多種蛋白質，逐一檢驗后發現了113種確實可以和二甲雙胍直接結合。然後，他們又逐一在細胞里用遺傳方法破壞這113個基因的表達，發現只有其中一個在破壞之後，二甲雙胍就無法調節AMPK的活性了——而這個基因就是PEN2。
請注意，剛剛這幾句話里，我們描述的是一個工作量極其龐大和繁瑣的程序，從2000多個可能的候選中，一步步篩選聚焦，才找到了一個二甲雙胍的候選靶點。
接下來是更重要的靶點驗證工作。如何知道PEN2就是二甲雙胍的靶點呢？研究者們做了一系列精細的生化實驗，證明了二甲雙胍在結合PEN2之後確實能夠參與到AMPK的活性調節過程，和同一實驗室過去幾年的研究對上了。但更重要的可能是，研究者們證明，如果動物體內缺乏PEN2這個靶點，那麼二甲雙胍已知的許多功能，包括餐后降血糖、促進胰島素分泌、減少肝臟脂肪堆積、甚至是延長壽命，都消失了。
話說回來，是不是我們就可以下結論，PEN2是二甲雙胍唯一直接的靶點，二甲雙胍的機制研究就此可以蓋棺定論了呢？我感覺可能也還沒到時候。這倒不是說這項研究本身有什麼問題，而是因為圍繞二甲雙胍這個神葯，已經有好多種解釋機制被提了出來，到底只有最近這項研究是對的，還是說二甲雙胍確實有好多並行的作用機制，甚至未來還會不會有新的機制解釋被提出，可能還仍然是個長期爭論的問題。
還有，如果想要進一步明確PEN2是二甲雙胍的靶點，還有不少更有確定性的工作可以做。比如說，二甲雙胍如何實現與PEN2蛋白的高效結合，這種結合是否需要其他幫手，就是個有意思的問題，特別考慮到PEN2本身也是個體型不大的小型蛋白質，似乎也沒有明顯的口袋可供藥物結合。我們也許可以通過結構生物學的方法獲得PEN2和二甲雙胍的結構，搞清楚二甲雙胍如何結合PEN2，如何改變它的結構和活性，並實現對AMPK的調節。利用這些信息，我們也能在PEN2蛋白中引入特定位點的突變，使得二甲雙胍無法結合，來進一步驗證二甲雙胍的生物學功能是不是完全依賴與PEN2的結合。如果基於二甲雙胍和PEN2的結合模式，設計出能夠模仿二甲雙胍效果的新化學物質，那或許就能更近一步確認PEN2的靶點地位。
還有，這項研究聚焦在溶酶體上，那麼在此之外，在細胞質當中，在其他細胞器上，二甲雙胍是否還有別的結合靶點，是否能發揮別的類型的調節作用？再有，PEN2這個蛋白本身也有已知的功能，它是gamma-分泌酶的調節因子，參與許多跨膜蛋白的降解過程。那麼它自身的活動在人體細胞中是如何被調節的，以及這些調節過程和二甲雙胍的作用機制是否有關係？
但無論如何，這些問題本身無損於這項研究的價值。其實，能夠引出這麼一系列的問題，本身也說明這項研究的意義和價值，也再次顯示了二甲雙胍這個百年神葯的神秘魅力。
好了，這就是本月的巡山報告。下個月6號，我繼續為你巡山。
參考文獻：
（上下滑動可瀏覽）
[1]https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression
[2] https://www.amg-ketamine.com/wp-content/uploads/2021/06/6-Antidepressant.pdf
[3] https://www.nature.com/articles/s41591-021-01336-3
[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6985449/
[5]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2032994
[6] https://www.nature.com/articles/d41586-021-00187-9
[7] https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl8615
[8] https://publichealth.nyu.edu/events-news/news/2021/11/05/breakthrough-xenotransplantation
[9] https://nyulangone.org/news/nyu-langone-health-performs-second-successful-xenotransplantation-surgery
[10] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-its-kind-intentional-genomic-alteration-line-domestic-pigs-both-human-food
[11] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ajt.16930
[12] https://www.youtube.com/watch?v=affWrDKZ9zw
[13] https://unos.org/news/2021-all-time-records-organ-transplants-deceased-donor-donation/
[14] https://link.springer.com/article/10.1007/s12015-020-10113-7
[15] https://www.nature.com/articles/s41564-019-0469-7
[16] https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/scitranslmed.abm7190
[17] https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2021.718942/full
[18] https://www.afar.org/tame-trial
[19] https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg7292
[20] https://www.nature.com/articles/nm.4345
[21]
https://www.cell.com/article/S1550-4131(14)00279-4/fulltext; https://www.nature.com/articles/nature23275;
[22] https://www.cell.com/cell-metabolism/pdfExtended/S1550-4131(16)30481-8
[23] https://www.nature.com/articles/s41586-022-04431-8
製版編輯 | 薑絲鴨