MolecularCancer:LSD1缺失降低胃癌細胞外泌體PD-L1並恢復應答

組蛋白賴氨酸特異性去甲基酶1(LSD1)在胃癌組織中的表達顯著升高，可能與胃癌的增殖和轉移有關。已有報道LSD1通過程序性細胞死亡1配體1(PD-L1)在黑色素瘤和乳腺癌中抑制腫瘤免疫。LSD1在GC免疫微環境中的作用尚不清楚。

圖片來源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01557-1

近日，鄭州大學的研究者們在Molecular Cancer雜誌上發表了題為「LSD1 deletion decreases exosomal PD-L1 and restores T-cell response in gastric cancer」 的文章，該研究證實了LSD1缺失減少了外泌體PD-L1，恢復了GC中T細胞的應答，提示了LSD1調節GC中腫瘤免疫的新機制，為GC的免疫治療提供了新的靶點。

在本研究中，研究者用免疫組織化學(IHC)和免疫印跡法檢測LSD1和PD-L1在胃癌組織中的表達。另外，用超速離心法從GC細胞培養液中分離出外泌體，並用透XX電子顯微鏡、納米顆粒跟蹤分析、蔗糖梯度離心法和Western blotting對其進行了鑒定。

體內實驗發現，攜帶LSD1基因敲除(KO)的小鼠前胃癌(MFC)細胞在615小鼠體內的生長速度明顯慢于T細胞缺陷的BALB/c裸鼠。在胃癌組織中，LSD1與CD8的表達呈負相關，與PD-L1的表達呈正相關。進一步研究表明，LSD1通過誘導外切體中PD-L1的積聚來抑制GC微環境中T細胞的反應，而在GC細胞中膜PD-L1保持不變。

以外泌體為載體，LSD1還可阻斷其他癌細胞的T細胞反應，而缺失LSD1則可挽救T細胞功能。研究發現，依賴於供體細胞中LSD1的存在，外切體能調節MFC細胞的增殖，其作用有賴於外切PD-L1介導的體內T細胞免疫。

抑制LSD1下調胃癌中PD-L1基因水平

圖片來源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01557-1

綜上所述，LSD1缺失通過減少PD-L1在外泌體中的積聚來增強T細胞的活性，從而抑制腫瘤生長，而在GC細胞中，PD-L1膜保持不變。更重要的是，利用外泌體作為載體，LSD1通過外體PD-L1阻礙其他癌細胞的T細胞反應，而LSD1缺失則恢復了T細胞的功能。

這些發現揭示了LSD1通過外泌體PD-L1調節T細胞免疫的新途徑，併為以LSD1為靶點的GC免疫治療提供了新的策略。