人才強校|沈建忠院士團隊發現抗生素新型交互敏感機制

4月7日，Nature Communications在線發表了中國農業大學沈建忠院士團隊題為「Collateral sensitivity to pleuromutilins in vancomycin-resistant Enterococcus faecium」的研究論文，揭示了萬古霉素耐葯屎腸球菌對截短側耳素類抗生素的交互敏感機制。

細菌耐藥性對人類健康造成了嚴重威脅，亟需開發新型抗菌藥物或通過合理利用現有抗菌藥物來遏制其發展和傳播。新型抗菌藥物的開發周期長，且耗資巨大；相較于新葯開發，老葯新用或提高現有抗菌藥物的療效具有成本低、安全高效等優點，是近年的研究熱點。細菌在進化出對抗菌藥物耐藥性的同時，難免產生適應性代價從而對其他一種或幾種抗菌藥物更加敏感，這種現象被稱為交互敏感（collateral sensitivity）（Science, 2016, 351, aad3292.）。例如，廣譜β-內酰胺酶CTX-M-15存在三個特定錯義突變時會介導大腸桿菌對美洛西林或哌拉西林-他唑巴坦的耐藥性增加，但對其他幾種頭孢菌素藥物的親和力減弱，從而恢復大腸桿菌對頭孢菌素藥物的敏感性（Nature Communications, 2019, 10, 618.）。細菌的這種「阿喀琉斯之踵（Achillesu0026#; Heel）」現象可以為抗菌藥物的合理使用提供新策略：其既可以減緩耐葯進化進程，又可以通過序貫療法（sequential treatment）等給葯策略提高現有抗菌藥物的使用效率（Cell, 2018, 172, 121），恢復細菌對抗菌藥物的敏感性。

萬古霉素耐葯屎腸球菌（Vancomycin-resistant Enterococcus faecium, VREfm）是2017年世界衛生組織（WHO）公布的對人類健康構成最大威脅的12種耐葯菌之一，亟需開發新型抗生素來有效控制其感染。來法妙林（lefamulin）是一種作用於細菌核糖體50S亞基的新型截短側耳素類藥物，先後于2019和2020年被美國食品及藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批准用於治療社區獲得性細菌肺炎（CABP），是上世紀60年代發現和設計為動物專用藥物后，首個可全身用藥的人用截短側耳素類抗生素。本研究發現VREfm對來法妙林呈現明顯的交互敏感現象（圖1），VREfm對來法妙林的最小抑制濃度（MIC）相較萬古霉素敏感屎腸球菌（VSEfm）減少超過500倍，MIC50從大於16 μg/mL降低到0.03 μg/mL。在200余株多種來源（包括人源、動物源和益生菌來源）的屎腸球菌中，約90%的VREfm（vanA型和vanB型）對泰妙菌素、瑞他妙林等五種截短側耳素類藥物表現出交互敏感現象。

圖1. VREfm對來法妙林的交互敏感現象

a）交互敏感模式圖。b）VREfm和VSEfm對14種抗菌藥物的MIC50變化倍數。c）屎腸球菌中的抗生素交互敏感網路。

進一步探究其交互敏感機制發現屎腸球菌固有的一種核糖體保護蛋白MsrC發揮了關鍵作用。msrC基因具有和萬古霉素耐葯基因簇（van gene cluster）中vanR、vanH和vanY基因相似的啟動子序列（相似度83.33 %）。這種共享啟動子導致的異位顯性（epistasis），磷酸化的VanR在激活萬古霉素耐葯基因簇的同時抑制了msrC基因的表達，從而降低MsrC對核糖體的保護能力（圖2），最終導致交互敏感表型。此外，在小鼠腸道感染模型和敗血症模型中，來法妙林具有比標準治療藥物利奈唑胺更好的治療效果，能更快地促進腸道菌群恢復和降低死亡率。

圖2. VREfm對截短側耳素類抗生素的交互敏感機制 a）來法妙林和MsrC-核糖體結合位點圖。b）交互敏感機制示意圖

上述研究表明，截短側耳素類藥物特別是來法妙林是治療VREfm感染的有效藥物；探究交互敏感機制將為遏制細菌耐藥性產生與傳播，指導臨床抗菌藥物合理使用以及提高現有抗菌藥物療效提供重要的理論基礎。

中國農業大學博士研究生李倩和博士畢業生陳上（現為北京大學藥學院博士后）為該論文的第一作者，中國農業大學的朱奎教授，沈建忠院士和浙江大學附屬第二醫院張嶸主任技師為本文的通訊作者。本研究受廣東省基礎與應用基礎研究重大專項和國家自然科學基金等項目資助。

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Collateral sensitivity to pleuromutilins in vancomycin-resistant Enterococcus faecium | Nature Communications

供稿：動物醫學院

供圖：動物醫學院

編輯：馬文哲

責編：于哲