妊娠和哺乳期精神藥物的使用：基於最新數據的考慮
圍產期是孕產婦發生抑鬱症、雙相情感障礙和焦慮症等精神障礙的高危期，精神科醫生治療這些患者面臨的挑戰是，必須將胎兒的風險降至最低，同時控制孕產婦發病的影響。患者及其醫生也面臨著這樣一個現實：使用或不使用精神藥物的決定可能與併發症有關。
因此，關於孕產期合理的風險需要充分告知，但最終的決定取決於患者/監護人的知情同意。另外，由於倫理學原因，不可能對孕婦人體進行藥物臨床試驗研究，因此，孕婦在藥物治療方面被列為「最後的治療孤兒（『『the last therapeutic orphans』』）」。
美國食品和藥物管理局（FDA）尚未批准任何精神藥物在妊娠期間使用。FDA在20世紀70年代末經建立了一個基於人類和動物研究數據的藥物分類系統，即按照字母分層風險系統的發展（即A、B、C、D或X，A——表示充分且控制良好的研究已證明在妊娠期間是安全的；X——表示研究表明在妊娠期間攝入的人類胎兒風險）。
根據該分類系統，大多數抗精神病藥物被歸類為C類藥物（氯氮平為B類葯），缺乏足夠的人體研究，在動物研究中可以看到胎兒效應，或者動物研究也不夠充分；因此很難排除胎兒風險。鋰、丙戊酸鈉和卡馬西平等情緒穩定劑被歸類為「D」類藥物。
值得注意的是，該分類方法旨在傳達當時可用的數據類型和數量。然而，這種設計可能導致臨床醫生將這些建議誤解為風險分級系統，而不是現有數據的分類。重要的是要記住，這種分類不足以做出所有決定，精神科醫生在建議妊娠期間使用精神藥物時，必須依賴其他信息來源，其標準是FDA在2015年開始實施的《妊娠和哺乳標示規則》（Pregnancy and Lactation Labeling Rule，PLLR）。
精神藥物在妊娠和哺乳期使用的現有數據彙集
藥物
妊娠期
哺乳期
動物研究
人類研究
抗
抑
郁
葯
物
▲ 圍產期抑鬱症很常見，估計每70名女性中就有1人在妊娠期或產後最初幾周內出現過抑鬱。許多產後抑鬱症發作始於妊娠前（26.5%）或妊娠期間（33.4%），大多數（40%）在產後4-6周內發病。妊娠期間抑鬱症複發的風險增加，尤其是對於在妊娠初期停止抗抑鬱藥物治療的女性。
▲ 非藥物治療，如強光療法和心理療法，是抑鬱症的循證治療，在圍產期取得了一定效果。人際心理治療和行為激活在這一人群中有具體的療效證據。這些非藥物治療通常與抗抑鬱藥物聯合用於中重度女性抑鬱症患者，單一療法適合輕度抑鬱症或患者的優選。
▲ 儘管抗抑鬱葯通常被認為在妊娠期間使用是安全的，但仍然存在爭議。抗抑鬱藥物的使用與心血管畸形、新生兒持續性肺動脈高壓、新生兒適應不良、早產、低出生體重和子代精神障礙的風險增加有關。
▲ 未經治療的圍產期抑鬱症也不是沒有風險的。孕婦患有抑鬱症，其子女早產、低出生體重、妊娠高血壓和圍產期死亡的風險增加。圍產期抑鬱症也會導致兒童早期的行為、情緒、認知和運動問題。產後抑鬱症可能會影響母嬰關係，從而導致嬰兒發育和結局不良。
▲妊娠和哺乳期抗抑鬱藥物的優選：
·推薦的優選藥物通常不特定於妊娠階段。一般來說，指南一致同意在妊娠期間避免使用帕羅西汀，因為使用帕羅西汀會增加新生兒先天性心血管畸形的風險。此外，如果胎兒在妊娠早期接觸帕羅西汀，ACOG指南（美國）建議通過超聲心動圖進行胎兒檢查。
• 由於氟西汀的半衰期長且存在於母乳中，五項指南將其標記為「不利」。值得注意的是，NHS（西班牙衛生、社會服務和平等部）提到氟西汀是首選藥物。
• 一個普遍共識是認為舍曲林是首選藥物，根據指南中提到的產後時期的優選，主要是由於其在哺乳期的良好狀況。CANMAT（加拿大）和丹麥指南也提到西酞普蘭是首選藥物，因為它在哺乳期的風險最小，並且，有產後有效性的可用數據。
非
典
型
抗
精
神
病
葯
▲ 抗精神病藥物在妊娠期用於治療SCZ、BD、SAP和MDD，通常標籤外用於治療睡眠和焦慮。
▲ 據估計，1.3%的孕婦接觸非典型抗精神病藥物，0.1%的孕婦接觸典型抗精神病藥物。
▲ 在Medicaid資料庫提取的人群中，在調整混雜變數后，妊娠頭3個月使用抗精神病藥物並沒有顯著增加畸形的發生率。一個例外是，利培酮與總體畸形的輕微增加心臟畸形的非顯著風險相關。研究者將其視為為妊娠頭3個月使用利培酮的潛在安全信號。這種關係也可能適用於利培酮的主要活性代謝物帕利哌酮。
▲ 此外，使用一些非典型抗精神病藥物會增加妊娠期糖尿病的風險，與這些藥物的不良代謝效應有關。具體來說，奧氮平、喹硫平、氯氮平在妊娠期間繼續服用會增加遺傳性糖尿病的發生率。
奧
氮
平
在嚙齒類動物中進行的動物研究沒有發現奧氮平致畸的任何證據，儘管使用的劑量高於臨床使用的劑量。
很少有研究對妊娠期間使用奧氮平進行評估。
在最近發表的研究中，有102名通過母乳接觸奧氮平的新生兒/嬰兒的數據。新生兒或嬰兒的不良反應發生率為15.6%。
利
培
酮
對大鼠的研究表明，妊娠期間使用利培酮會增加幼崽死亡和死產的發生率。
對49例暴露于利培酮的人類妊娠的研究中，McKenna等人沒有報告1例重大畸形。類似地，許多研究報告使用利培酮后沒有出現重大畸形。
相對較低的嬰兒劑量（0.84–4.7%）和3.46%的代謝物轉移到嬰兒身上。數據沒有表明利培酮有任何不良的神經發育問題。
喹
硫
平
在動物模型中使用喹硫平可延緩骨骼骨化，降低胎兒體重，增加胎兒和幼崽死亡。
在人類研究中，與第一代抗精神病藥物（氟哌啶醇）和其他第二代抗精神病藥物（利培酮和奧氮平）相比，喹硫平的胎盤通過率最低（23.8%）。
大多數人體研究均未報告妊娠期使用喹硫平會導致任何重大畸形或新生兒問題。
阿
立
哌
唑
在動物研究中，阿立哌唑已顯示出發育毒性，包括可能對大鼠和兔子產生的致畸作用。
主要影響是延遲骨骼骨化和降低胎兒體重，其劑量為最大推薦人體劑量的3-10倍。
只有13個病例報告和1個小病例系列（3例）討論了暴露于阿立哌唑的人類妊娠的結局。除1例輕微的髖關節發育不良外，所有病例均未報告致畸效應。然而，值得注意的是，在這16例孕婦中，有9例是在妊娠頭3個月后開始服用阿立哌唑。
關於哺乳期使用阿立哌唑的數據很少。動物研究表明阿立哌唑是通過乳汁分泌的。一個病例報告表明，在妊娠期間接受阿立哌唑治療的婦女產後無乳汁。另一個病例報告顯示母乳中缺乏阿立哌唑分泌。
氨
磺
必
利
氨磺必利對小鼠和兔子的研究數據顯示，氨磺必利的致畸作用不足，其劑量高達人類推薦的最大劑量的4倍。
缺乏關於氨磺必利對人類妊娠影響的數據。
齊
拉
西
酮
在動物中使用齊拉西酮表明其與發育遲緩、可能的致畸效應（心臟、腎臟和骨骼）以及死胎增加有關。
已有一個病例報告齊拉西酮與齶裂有關，而另一個病例報告則報告了在妊娠和哺乳期間使用齊拉西酮和西酞普蘭的不良後果。
氯
氮
平
氯氮平是唯一一種屬於FDA分類B類的抗精神病藥物。
對大鼠和兔子研究顯示，劑量約為人類劑量的2-4倍（氯氮平處方信息）不會對胎兒造成傷害。
有一項研究報告了61例接觸氯氮平的孕婦的結局，發現5例先天性畸形和5例圍產期綜合征。
在一個病例系列中，接受氯氮賓士療的母親母乳餵養的4名嬰兒中有2名出現不良事件。
心
境
穩
定
劑
▲ 孕期和產後雙相障礙的治療是一項非常具有挑戰性的工作。臨床醫生必須考慮各種因素，如當前的精神狀態、患者的縱向病史、過去停葯時的複發史、對藥物的反應、患者向醫生陳述的懷孕時間等。
▲ 藥物的選擇應取決於安全性和有效性之間的平衡。無論患者何時服用精神藥物，都應進行密切和密集的監測。
▲ 在各種心境穩定劑中，在妊娠中、晚期使用鋰似乎是安全的。在妊娠頭三個月使用丙戊酸鈉與發育遲緩、智商低下和孤獨症譜系障礙的高風險等嚴重畸形和長期癥狀有關。
▲ 同樣地，在妊娠頭三個月使用卡馬西平與嚴重先天性畸形的高風險相關，在妊娠頭三個月使用卡馬西平是禁忌證。
▲ 據報道，在哺乳期使用丙戊酸鈉和LTG是安全的。
▲ 雙相障礙患者在妊娠期使用典型和/或非典型抗精神病藥物是一個很好的選擇。
鋰
妊娠頭3個月接觸鋰的Ebstein畸形風險在1/1000（0.1%）～1/2000（0.05%）之間，是普通人群的10-20倍。重要的是要了解絕對風險很小（0.05–0.1%），鋰被認為是妊娠中、晚期使用的最安全的心境穩定劑。建議在分娩前幾天或幾周停止服用鋰，以將新生兒毒性風險降至最低。
最近的一項研究評估了15名出生前接觸鋰的兒童，他們的年齡在3-15歲之間，儘管總體智力在正常範圍內，但他們的智商（IQ）得分偏低。
丙
戊
酸
鈉
丙戊酸及其各種衍生物導致神經管缺陷的風險增加，範圍為1.0-5.0%，比一般人群基數0.5%，高出約2-10倍。這些風險令人擔憂，因為神經管形成發生在妊娠的第1個月內，而在這段時間內，甚至沒有診斷出妊娠。
研究表明，母乳中丙戊酸鈉的含量最低。如果母親服用丙戊酸鈉，美國神經病學學會和美國兒科學會都支持母乳餵養。
卡
馬
西
平
在妊娠的頭3個月使用卡馬西平與神經管缺陷的風險相關，其發生率約為0.5–1.0%。
如果母親服用卡馬西平，美國神經病學學會和美國兒科學會都支持母乳餵養。
奧
卡
西
平
文獻綜述248名妊娠期間服用奧卡西平的患者中，報告了6例畸形；提示畸形風險為2.4%，而在一般人群中的畸形率在2～4%範圍內。
托
吡
酯
動物研究已經證實了托吡酯與顱面和骨骼異常有關。
托吡酯導致重大畸形的風險為4.2%-9%。妊娠頭3個月使用托吡酯與口腔唇齶裂畸形有關。
加
巴
噴
丁
目前還沒有關於其可能對人體產生致畸作用的信息。
當估計母乳餵養嬰兒的血漿濃度時，據報道，嬰兒的血漿濃度約為母親血漿水平的12%。然而，該濃度與任何不良反應無關。
苯
二
氮
卓
類
和
助
眠
葯
▲ 苯二氮卓類藥物是孕婦在必要時使用的藥物，也是主要用於治療焦慮的藥物。雖然最初的研究報告顯示增加唇裂/顎裂的風險，但較大樣本的研究並不支持這種關聯。
▲ 一項大型歐洲資料庫審查，包括近2000例妊娠頭3個月接觸苯二氮卓或其他催眠葯的孕婦，未發現先天畸形的風險增加。
▲ 苯二氮卓類藥物與新生兒適應癥狀有關，包括呼吸窘迫、感染、心臟異常和神經行為改變，這些癥狀可能持續到產後一個月。
▲ 勞拉西泮是母乳餵養時首選的苯二氮卓類藥物，因為它的半衰期相對較短，且缺乏活性代謝物。
▲失眠是妊娠期間常見的癥狀。雖然褪黑素是妊娠期之外的合理選擇，但關於其在妊娠期使用的數據很少。低劑量的曲唑酮（睡前50-150mg）經常被用作催眠葯，它不會增加先天畸形的風險，並且具有可接受的安全數據。唑吡坦與先天性畸形的風險增加無關，並且在母乳中的排泄量很小，可以用於母乳餵養。從實際安全的角度來看，父母在服用安眠藥時應避免與嬰兒睡在一起。
地
西
泮
對599例唇裂患者的回顧研究表明，在妊娠頭3個月使用抗焦慮藥物（主要是地西泮）與唇裂的發生有關。
在分娩期間使用大劑量地西泮（通常超過30-40mg/d）與新生兒出生後幾天到3周內出現戒斷癥狀有關，可持續數月。
妊娠晚期和分娩期間使用地西泮也與新生兒長期高膽紅素血症的發生有關，並可能導致核黃疸。
如有必要，建議在短期內使用時，應在數周內逐漸減少劑量，以避免出現新生兒戒斷和嬰兒低肌張力綜合症。
勞
拉
西
泮
妊娠期間使用勞拉西泮與肛門閉鎖和新生兒戒斷癥狀有關。妊娠期間，口服勞拉西泮只能在危及生命的情況下使用，或在其他更安全的藥物無法使用或無效的嚴重疾病情況下使用。
在母乳中，勞拉西泮的分泌量較低，被認為是相對安全的。
阿
普
唑
侖
妊娠期服用阿普唑侖與嚴重畸形風險增加無關。然而，它與諸如踝關節內翻、貓眼-Pierre Robin綜合征、唇裂、先天性髖關節脫位、隱睾、唐氏綜合征、淚道融合、XX下裂、腹股溝疝、腦膜脂肪瘤、小頭畸形、動脈導管未閉、幽門狹窄、斜視、氣管食管瘺、臍疝和新生兒撤葯綜合征等畸形有關。因此，最好不要在妊娠頭3個月和哺乳期使用阿普唑侖。
氯
硝
西
泮
妊娠期使用氯硝西泮與呼吸暫停、雙側腹股溝疝、先天性心臟病、發紺、髖關節脫位、肌張力低下、嗜睡、小腸麻痹性腸梗阻、隱睾、XX-腎盂連接部梗阻和腹腔間隔缺損有關。