激活免疫細胞並抑制癌細胞轉移，TJ-CD4B或能打開胃癌治療新通道
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近日，FDA授予新型雙特異性抗體TJ-CD4B孤兒葯稱號，用於治療胃癌患者，包括胃食管交界處癌(GEJ)。
那麼，什麼是孤兒葯呢？
「孤兒葯」又稱為罕見葯，是用於預防、治療、診斷罕見病的藥品。
雖然胃癌在中國屬於高發癌症，但在歐美它卻是一個「罕見病」，因此FDA授予TJ-CD4B孤兒葯稱號也不足為奇。這項稱號也恰恰表明了FDA對於TJ-CD4B在胃癌等癌症領域的潛力以及潛在前景的認可！
與以往的胃癌靶向藥物不同，TJ-CD4B是一種同時靶向Claudin 18.2和4-1BB雙靶點的藥物，這種「與眾不同」到底有什麼神奇之處？彆著急，今天科普君就來給大家好好介紹一下這款「新星藥物」！
TJ-CD4B：雙管齊下，前後夾擊！
首先，我們來看看Claudin 18.2和4-1BB這兩個靶點分別是什麼？
4-1BB
在機體產生腫瘤免疫應答的過程中，T細胞起到了至關重要的作用。而T細胞活化需要「雙受體」 和「雙信號」。其中，第二信號也叫做共刺激信號，4-1BB/4-1BBL就是一組重要的共刺激分子。
也就是說，4-1BB的表達可以刺激T細胞活化，進而產生腫瘤免疫，可見4-1BB在腫瘤免疫中起著重要的作用[1]。
在胃癌中，癌細胞的免疫狀態與4-1BB/ 4-1BBL的表達狀態有關，如果腫瘤細胞4-1BBL呈高表達，那麼人體對於腫瘤細胞的殺傷作用會更強，反之，如果4-1BBL呈低表達，那麼人體對於腫瘤的免疫監視作用便會減弱，更容易發生免疫逃逸[1]。
形象點來說，4-1BB就是我們身體中的「護衛」，激活4-1BB，使其表達增多，守護軍團也就會越壯大，消滅和捕捉敵人（癌細胞）的能力也就越強。
Claudin 18.2
Claudins是一個蛋白質家族，其作用是維持控制細胞間分子交換的緊密連接，廣泛分佈于胃、胰腺和肺組織。Claudin 18.2是Claudin 家族的一員，並且只在癌細胞中廣泛表達，所以Claudin 18.2成為了一種理想靶點[2]。幸運的是，有很大一部分胃癌患者存在Claudin 18.2的高表達，是Claudin 18.2抑製劑的潛在受益人群。
簡而言之，Claudin 18.2的存在與癌細胞密不可分，抑制Claudin 18.2的表達，就能抑制癌細胞的轉移。
從以上的介紹，大家可以發現這兩個靶點作用相反，一個是我們的「朋友」，需要激活它，另一個則是我們的「敵人」，需要抑制它。
而TJ-CD4B，也稱為ABL111，可以同時與這兩個靶點特異結合，它具有獨特的4-1BB結合表位，使其只有在與Claudin 18.2結合時才會激活T細胞。這種特性可以避免因4-1BB過度表達而過度激活T細胞從而引起全身免疫反應。
臨床前研究表明，即便在Claudin 18.2低表達的情況下，TJ-CD4B仍能與腫瘤病灶結合，併產生優於其它4-1BB單克隆抗體的免疫活性。
怎麼樣，各位覓友是不是對TJ-CD4B期待滿滿了呢？相信在不遠的將來，TJ-CD4B可以在胃癌治療中大放異彩！
Claudin 18.2靶點藥物，蓄勢待發
在前文中，我們了解到Claudin 18.2是胃癌十分重要且熱門的新興靶點之一，那麼還有沒有其他的藥物是針對這一靶點的呢？
Zolbetuximab
Zolbetuximab（IMAB362）是一款靶向Claudin 18.2的藥物，目前已經在胃及胃食管交界處腺癌的治療中展現出了強大的潛力。
根據最新發表于《腫瘤學年鑒》上的研究數據[3]，使用Zolbetuximab聯合EOX方案(表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱)治療Claudin 18.2陽性的胃及胃食管交界處腺癌患者，無進展生存期取得了顯著的延長。
具體來說，Claudin 18.2表達比例≥70%的患者，接受Zolbetuximab+EOX方案治療的中位無進展生存期為9.0個月，中位總生存期為16.5個月；僅接受EOX方案治療的中位無進展生存期為5.7個月，中位總生存期8.9個月。
採用Zolbetuximab治療，患者的無進展生存期和總生存期延長了近一半！
CT041
我國自主研發的CT041屬於CAR-T細胞免疫治療方案，是靶向Claudin 18.2的CAR T細胞產品。
根據2021ESMO報告披露的臨床數據[4]，CT041在18例既往至少2線治療失敗的胃癌患者中，總體客觀緩解率為61.1%，中位無進展生存期為5.4月，中位總生存期為9.5月。相較于已獲批上市的胃癌藥品，療效有顯著改善。
AB011注XX液
AB011注XX液是一款重組人源化Claudin 18.2單克隆抗體藥物，用於治療CLDN18.2陽性實體瘤。
它可通過抗體依賴細胞毒性（ADCC）和補體依賴細胞毒性（CDC）機制特異性殺傷CLDN18.2陽性的腫瘤細胞，臨床前研究顯示有顯著的抑瘤效果。
綜上所述，胃癌新葯日新月異，各位覓友們也要滿懷信心，相信在醫療手段的不斷進步下，我們終有一日可以攻克胃癌，讓胃癌在中國也變成「罕見病」！
責任編輯：胃癌康復君
參考來源：
[1]顧詮,馮繼鋒.共刺激分子4-1BB與腫瘤治療的研究進展[J].中國腫瘤外科雜誌,2021,13(01):95-100.
[2]朱西. 靶向細胞間粘附分子抗體藥物偶聯物抗腫瘤作用及機制研究[D].中國科學院大學(中國科學院上海藥物研究所),2021.
[3]Sahin U, Türeci Ö, Manikhas G, et al. FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma. Ann Oncol. 2021;32(5):609-619. doi:10.1016/j.annonc.2021.02.005
[4]C. Qi，Y. Qin. et al. CLDN 18.2-targeted CAR-T cell therapy in patients with cancers of the digestive system. 2021 ESMO, 1372O.