腸化生中的胃癌高風險患者

腸化生是一種胃黏膜的癌前狀態，是指胃黏膜上皮細胞被腸型細胞所替代。但是並非所有腸化生都會進展為胃癌，如果能夠預測會進展為胃癌的高風險患者，對於臨床胃癌的防治具有重要的實踐意義。空軍軍醫大學西京醫院時永全教授在近期召開的「2022北京協和國際消化疾病論壇」上針對腸化生中究竟哪些患者為胃癌高風險者以及採取什麼辦法來找到這些患者做了介紹。

胃黏膜腸化生髮生胃癌風險有多高？

腸化生的檢出率存在地域間差異，其中最高的是南美（23.9%），其次是東亞（21%）和東歐（18.7%）、南歐（17.5%）、西歐（16.6%），最低的是北歐（3.4%）（圖1）。時教授指出，不同地域腸化生的檢出率與胃癌發病率相一致，可能與Hp感染及環境因素的差異相關。

圖1 不同地區胃黏膜腸化生檢出率不同

眾所周知，Hp感染是胃癌發生的主要病因，根除Hp是防治胃癌的一級策略。但是如果胃黏膜已有腸化生，根除Hp后仍然無法完全恢復到正常胃黏膜。一項對根除Hp后腸化生患者的15年隨訪研究證明，腸化生患者進展為胃癌的風險是無腸化生患者的3倍。

腸化生是經典腸型胃癌發生的中間環節。從正常胃黏膜-淺表性胃炎-萎縮性胃炎-腸化生-異型增生，胃癌風險逐漸增加。一項西方國家胃癌低發區的隊列研究顯示，超33萬人群平均隨訪10年後，與正常胃黏膜者比較，淺表性胃炎、萎縮性胃炎、腸化生和異型增生患者的胃癌發生風險分別增加到了2.6倍、4.5倍、6.2倍和10.9倍。即使是相同類別的胃黏膜，不同地區也有差異，例如東亞地區腸化生患者胃癌年發生率為10%，而西歐則僅為0.25%。

哪些腸化生患者癌變風險相對更高？

按照病理特徵，腸化生可以分為完全型和不完全型。而基於分泌的黏蛋白差異，腸化生可被分為I型、II型和III型。I型對應完全型，II型和III型對應不完全型。

圖2 腸化生病理分型

圖3 腸化生基於分泌黏蛋白分型

不完全型腸化生胃癌風險高於完全型腸化生

與完全型腸化生比較，不完全型腸化生顯著增加了胃癌風險。一項西班牙的多中心、前瞻性隊列隨訪研究顯示，248例完全型腸化生和219例不完全型腸化生隨訪12年後，不完全型腸化生年胃癌進展率是完全型腸化生的2倍多，分別為5.76‰和2.76‰。

另一項隨訪了20年的研究同樣證明，不完全型腸化生胃癌進展率高於完全型腸化生，分別為6.1%和0.7%，兩組的危險比（RR）達8.71。

一項薈萃分析納入了21項研究，共計超過40萬例腸化生患者。結果表明，不完全型腸化生癌變風險高於完全型腸化生患者，OR值分別為9.48和1.55。

III型腸化生胃癌風險高於I型和II型腸化生

與I型和II型腸化生比較，III型腸化生胃癌風險更高。一項單中心、前瞻性隊列研究對26例III型不完全型腸化生患者隨訪6年後，經內鏡取活檢病理檢查檢出早期胃癌11例。

另一項隨訪16年的前瞻性隊列研究證明，III型不完全型腸化生患者胃癌累積發病率和癌變危險比均高於I型和II型腸化生。

此結果在一項薈萃分析中也獲得驗證。納入12項研究的薈萃分析結果顯示，III型不完全型腸化生患者胃癌風險高於I/II型腸化生或者單獨的II型腸化生，危險比（RR）分別為6.27和5.55。

「

時教授表示，儘管已知不完全型腸化生和III型不完全型腸化生患者胃癌風險最高，但是想在臨床實踐中篩選出這些患者存在一定的困難。其中的原因包括：腸化生通常為混合型，難以明確區分；病理活檢取樣存在誤差，同時組織學分型費時費錢，而且不同病理醫生間的一致性有待進一步提高。

」

哪些方法可以預測高危腸化生患者？

OLGIM分期

腸化生患者胃癌發生風險與腸化生的範圍、類型以及胃癌家族史有關。OLGIM分期是一種可操作的與胃癌風險聯繫的腸化生評估方法。該分期法要求在5個部位取活檢（見圖），進行腸化生評分，通過對胃竇和胃體腸化嚴重度來進行分期（見表）。

圖4 OLGIM分期標準胃黏膜活檢點

表1 OLGIM分期

新加坡的一項多中心前瞻性隊列研究對1321例腸化生患者平均隨訪了4.4年。結果表明，OLGIM III期和IV期患者早期胃癌發生率顯著高於0~II期患者，OLGIM III期和IV期患者早期胃癌發生率為543.8/10萬人年，而0期、I期和II期的早期胃癌發生率分別為12.5/10萬人年、21.5/10萬人年和108.8/10萬人年。

一項隨訪16年的多中心、前瞻性隊列研究的結果顯示，OLGIM III期和IV期患者胃癌進展率高於OLGIM 0~II期患者，分別為17.5%和0.55%，OR值=38.2。

已有研究使用OLGIM分期結合血清學標誌物來加強高危胃癌患者的識別性能。一項多中心、前瞻性隊列研究對244例腸化生患者隨訪了50.8個月，將OLGIM 0~II期和PG I/II＞3定義為低危，OLGIM III~IV期和（或）PG I/II≤3定義為高危。結果顯示，高危患者進展為高級別內瘤變和胃癌的比例為3.8%，而低危患者為0。

「

時教授指出，OLGIM分期用於臨床胃癌高危患者的監測有一定困難，主要原因為這種分期增加了內鏡醫生工作，內鏡醫生的接受度低；另外，病理評估工作量大，耗時耗錢；同時，這種分期評分依賴於病理科醫生的判斷。

」

分子病理標誌物

既往已有國內外研究證明，胃癌組織中人端粒酶逆轉錄酶（hTERT）呈較高的陽性表達率，可以作為胃癌早期診斷標誌物；而在部分癌前病變中，hTERT也有表達。因此，hTERT陽性具有預測高危癌前病變的潛能。三葉因子（TFF）是一類具有保護胃腸道黏膜、促進黏膜愈合作用的小分子。受損胃黏膜修復中，再生黏膜表達TFF2。

時教授的團隊已經開展評估了分子病理標誌物（hHERT和TFF2）在高危腸化生患者預測中的應用價值。研究對2009年7月1日~2019年9月30日十年間，西京醫院胃癌患者的初次腸化生標本進行了驗證，與三個對照組（胃癌、腸化生非胃癌、慢性胃炎非胃癌）的標本進行了比較。

目前結果顯示，腸化生胃癌患者初次腸化生標本中超過50%為hTERT強表達，其餘為中表達（約15%）和弱表達（約30%），無陰性標本；而腸化生非胃癌患者標本中僅不足10%為hTERT強陽性，中陽性為10%左右，弱陽性占比最大（＞70%），有小部分為陰性；慢性胃炎非胃癌患者標本中無hTERT強陽性，主要是弱陽性（＞80%），其次為中陽性（＞10%）和陰性。

在腸化生胃癌患者初次腸化生標本中TFF2的表達主要為中陽性（約60%）和弱陽性（約40%）；而腸化生非胃癌患者標本中TFF2表達主要為強陽性（＞60%）和中陽性（＞30%）；慢性胃炎非胃癌患者標本中TFF2表達主要為強陽性（＞60%）、中陽性（約30%），少部分為弱陽性（＜10%）。

研究結果分析顯示，在預測高危腸化生患者的效能方面，TFF2優於hTERT，兩指標聯合可以提高預測的特異性。

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時教授總結中提到，基於上述研究證據，建議對明顯萎縮的胃癌高危患者進行活檢，並鼓勵評估OLGIM分期和不完全型腸化生；另外也鼓勵開展更多的風險分層研究，以利於更好地指導臨床隨訪，並提高早期胃癌的發現率。