Cell子刊警示：長期使用抗生素，損腸道免疫，促真菌感染
05 月 21 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：抗生素，真菌，腸道免疫，腸幹細胞，間充質細胞，腸神經，大腸癌，脂肪肝，飲食暴露。
Cell子刊：抗生素暴露抑制抗真菌免疫應答，導致真菌感染風險增加Cell Host and Microbe——[21.023]
① 廣譜抗生素處理增加小鼠胃腸道的白色念珠菌易感性；② 廣譜抗生素破壞IL-17A和GM-CSF介導的腸道抗真菌免疫，導致腸道細菌易位及系統性的真菌與細菌共感染，而IL-17A或GM-CSF治療可緩解真菌感染；③ CD4+ T細胞和ILC在抗生素誘導的侵襲性念珠菌病中起到保護作用；④ 萬古霉素預處理可促進侵襲性念珠菌病的易感性，並以菌群依賴性方式抑制腸道Th17細胞的增殖；⑤ 在住院患者中，廣譜抗生素暴露與侵襲性念珠菌感染和感染后死亡的風險增加相關。
【主編評語】
抗生素是院內真菌感染的主要風險因素之一。Cell Host and Microbe上發表的一項最新研究結果，發現抗生素處理可通過菌群依賴性方式抑制小鼠腸道Th17細胞的增殖及RORγt表達，以降低IL-17A及GM-CSF介導的腸道抗真菌免疫應答，並促進腸道細菌易位，從而增加真菌與細菌共感染的風險。在住院患者中，也可觀察到廣譜抗生素暴露與侵襲性念珠菌感染及死亡風險增加相關。（@aluba）
【原文信息】
Long-term antibiotic exposure promotes mortality after systemic fungal infection by driving lymphocyte dysfunction and systemic escape of commensal bacteria
2022-05-13, doi: 10.1016/j.chom.2022.04.013
Cell子刊：UME6震蕩表達決定腸道白色念珠菌免疫原性Cell Reports——[9.423]
① UME6是調控真菌形態（細絲化）和毒力表型的轉錄因子，對腸道白色念珠菌介導的全身性Th17免疫至關重要；② UME6在白色念珠菌定植腸道過程中震蕩表達，其缺失或組成型過表達菌株（無震蕩）在定植中不具免疫原性；③ 而強制的UME6震蕩表達可恢復白色念珠菌免疫原性；④ 白色念珠菌通過β-葡聚糖和甘露聚糖產生，刺激全身保護性Th17免疫；⑤ 白色念珠菌及其細胞壁成分通過多種宿主模式識別受體刺激Th17免疫，包括TLR2、TLR4、Dectin-1和Dectin-2。
【主編評語】
共生微生物的腸道定植，包括真菌致病菌白色念珠菌，會引發全身的保護性免疫的變化。Cell Reports近期發表的文章闡述了由共生白色念珠菌引發的Th17免疫需要轉錄調節因子UME6的振蕩表達。（@solo）
【原文信息】
Candida albicans oscillating UME6 expression during intestinal colonization primes systemic Th17 protective immunity
2022-05-17, doi: 10.1016/j.celrep.2022.110837
中國農大：一類感知飲食調控腸道幹細胞的特殊細胞類群——Lepr+間充質細胞Cell Research——[25.617]
① 單細胞分析發現一類位於腸隱窩周圍、靠近Lgr5+腸幹細胞，表達Leptin受體Lepr的特殊間充質細胞類群 （lepr+ MC）；② 敲除Lepr+ MC或特異性敲除其分泌的Igf1可縮短腸絨毛結構，導致腸幹細胞增殖水平降低，破壞腸上皮穩態和再生；③ Leptin可通過激活STAT3信號通路直接上調Lepr+ MC分泌IGF1；④ 高脂飲食可上調血清中的Leptin，通過Leptin-STAT3-Igf1軸，增加Lepr+MC丰度，提高機體對營養的吸收，顯示機體能量消耗，節食則產生與之相反效應。
【主編評語】
飲食是影響腸道健康的重要因素。高脂飲食增加腸道炎症和腸癌的發生，反之禁食則可以降低腸道疾病的風險。目前有研究顯示，飲食可以通過調控腸道幹細胞而影響腸道的健康，但是飲食調控腸道幹細胞的機制仍不明確。近期中國農業大學呂聰課題組和于政權課題組聯合在Nature子刊Cell Research上發表了一篇研究工作，他們發現在腸道隱窩周圍的一類表達Lepr的間充質細胞可以響應飲食變化，通過Leptin–Igf1軸調控腸道幹細胞的穩態。這一結果鑒定了一類新型的響應飲食狀態的腸道幹細胞間充質微環境，揭示了機體能量儲存的新機制，為制定腸道相關疾病的營養干預策略提供重要的科學依據。（@Zhonghua）
【原文信息】
Lepr mesenchymal cells sense diet to modulate intestinal stem/progenitor cells via Leptin-Igf1 axis
2022-03-16, doi: 10.1038/s41422-022-00643-9
Cell子刊：出生后腸道的免疫和上皮細胞如何成熟？間充質細胞來幫忙Cell Stem Cell——[24.633]
① 小鼠出生頭幾周內，一個源自LTβR+細胞的高表達PDGFRα的腸道間充質細胞亞群迅速擴張，這些細胞位於腸絨毛上皮下方，緊靠毛細血管；② 這些細胞主要表達促腸上皮分化因子（如Bmps）和免疫調節因子，且在腸道損傷時快速增殖並遷移至傷口處；③ PDGFRα調控LTβR間充質細胞譜系的成熟和功能（從促乾性變為促分化）以及空間定位和修復應答；④ 這類細胞的缺失導致出生后腸幹細胞擴張，抑制腸上皮分化和腸道免疫成熟，損害小鼠生長和腸道修復。
【主編評語】
出生后，腸道會發生腸絨毛和血管的重構，以滿足營養需求、增強腸道屏障功能。這一過程需要協調的腸上皮細胞分化和免疫成熟。Cell Stem Cell近期發表的研究，在小鼠模型中，通過細胞譜系追蹤、轉錄組學分析和基因敲除等方法，鑒定出一個腸道間充質細胞亞群。這些細胞在小鼠出生后，在腸絨毛中生成一個促上皮分化和免疫調節的間充質環境。這些細胞的缺失會導致小鼠生長受損，腸道修復反應失調，對腸道炎症更加易感。（@mildbreeze）
【原文信息】
PDGFRα-induced stromal maturation is required to restrain postnatal intestinal epithelial stemness and promote defense mechanisms
2022-05-05, doi: 10.1016/j.stem.2022.04.005
國內團隊Cell子刊：腸神經如何促腸癌？Neuron——[17.173]
① 結直腸癌幹細胞（CSC）與結直腸癌（CRC）的發生與轉移密切相關；② CRC相關腸道菌群代謝物異戊酸（IVA）能促進5-羥色胺能神經元表達色氨酸羥化酶2（TPH2），進而增加5-羥色胺（5-HT）分泌；③ 5-HT通過CSC高表達的膜受體HTR1B/1D/1F直接作用於CSC，激活胞內Wnt/β-catenin通路，從而促進CSC自我更新和腸道腫瘤發生；④ CRC中5-HT水平和Wnt通路的激活程度與其嚴重性呈正相關；⑤ 阻斷5-HT/Wnt軸能夠抑制CSC的自我更新及CRC的發生與轉移。
【主編評語】
腸神經系統調節著各種生理和病理過程。鄭州大學朱平平、中科院生物物理所范祖森和田勇與團隊近期在Neuron發表研究，探索了腸道5-羥色胺能神經元與結直腸腫瘤發生之間的互作，揭示了神經遞質5-羥色胺在結直腸腫瘤發生中的關鍵作用，以及腸道菌群代謝物在其中的調控作用。這些發現為腸神經系統如何調控腸道腫瘤發生提供了新視角。（@mildbreeze）
【原文信息】
5-hydroxytryptamine produced by enteric serotonergic neurons initiates colorectal cancer stem cell self-renewal and tumorigenesis
2022-05-11, doi: 10.1016/j.neuron.2022.04.024
腸幹細胞在穩態和癌症中的動態變化（綜述）Trends in Cancer——[14.226]
① 幹細胞巢指導腸幹細胞在穩態和修復過程中的功能，並影響癌症發生，內在和外在因素如Wnt信號和飲食等可調節幹細胞巢；② 腸幹細胞發生突變時可獲得競爭優勢，並能調節局部微環境，從而驅動腫瘤發生和克隆擴增；③ 腫瘤幹細胞控制結直腸癌的腫瘤生長和進展，這些細胞的功能也取決於所處的微環境；④ 突變幹細胞很難消除，了解突變幹細胞與其微環境間的相互作用，有助於開髮結直腸癌的新的化學預防策略和靶向XX干預。
【主編評語】
幹細胞在癌症發生髮展中的作用，是一個研究熱點，對於研發新的預防和治療方法有重要意義。Trends in Cancer發表的這篇綜述，重點探討了在穩態和腸癌中，腸道幹細胞及其與所處微環境（幹細胞巢）的相互作用。（@mildbreeze）
【原文信息】
Intestinal stem cell dynamics in homeostasis and cancer
2022-02-10, doi: 10.1016/j.trecan.2022.01.011
Nature子刊：大腸癌中VEGFA靶向藥物的耐藥性機制Nature Cardiovascular Research——[N/A]
① 人結直腸癌樣本和小鼠模型研究，發現VEGFA非依賴性脈管系統和常氧是Wnt-high CRC祖細胞微環境的固有特性，轉化的祖細胞擴增不依賴VEGFA；② 常規祖細胞的微環境也是VEGFA非依賴性；③ 上皮轉化誘導內皮肽apelin的表達，引導遠端靜脈內皮細胞向祖細胞微環境的血管遷移，確保隱窩血管通暢，維持隱窩血流灌注和損傷誘導的祖細胞；④ 局部的Apelin表達足以促進已灌注、靜態和VEGFA非依賴性血管網路的形成，維持腫瘤祖細胞，促進腫瘤生長。
【主編評語】
駐留在小腸隱窩的幹細胞和祖細胞是大多數結直腸癌（CRC）的驅動因素，血管對這一過程的影響尚不清楚。VEGFA是生理性和腫瘤中血管生成的關鍵因子，目前癌症的抗血管生成治療主要是針對VEGFA途徑。Nature Cardiovascular Research近期發表的文章，發現CRC中，腫瘤祖細胞和生理性腸祖細胞的微環境都不依賴VEGFA，為VEGFA靶向藥物的耐藥性提供機制。同時發現內皮肽apelin在脈管系統和腸祖細胞微環境互作中具有重要作用。（@章台柳）
【原文信息】
Apelin-driven endothelial cell migration sustains intestinal progenitor cells and tumor growth
2022-05-16, doi: 10.1038/s44161-022-00061-5
膽汁酸代謝或許是NAFLD發生髮展的基礎Hepatology——[17.425]
① 去氧膽酸（DCA）衍生物（糖苷去氧膽酸、7-酮去氧膽酸、去氫膽酸）隨著NAFLD疾病活動度和纖維化而增加，與微生物膽鹽水解酶、膽汁酸操縱子和羥類固醇脫氫酶的表達增加有關；② 含有DCA生成基因的擬桿菌門和毛螺菌科隨著疾病嚴重程度增加，而對DCA敏感的有益微生物（如瘤胃球菌科）減少；③ 另一項NASH的獨立隊列證實DCA及其軛合物與晚期纖維化相關；④ 安慰劑治療的患者中纖維化同樣與DCA相關，代償性肝硬化患者DCA進一步升高。
【主編評語】
膽汁酸在腸-肝軸中代謝和循環。而在肝硬化患者體內，腸道菌群代謝的去氧膽酸（DCA）循環增加。因此，膽汁酸代謝可能與NAFLD密切相關。本文利用多組學的方式探究了膽汁酸代謝在NAFLD發生髮展中的作用，為NAFLD相關生物標誌物的篩選和治療提供依據和參考。（@Bingbing）
【原文信息】
Metabolic reprogramming of the intestinal microbiome with functional bile acid changes underlie the development of NAFLD
2022-05-13, doi: 10.1002/hep.32568
國內團隊：國人的膳食多氯萘暴露的健康風險評估Environmental Science u0026 Technology——[9.028]
① 分析來自中國24省含17280個子樣本的192種複合食物樣本，測量多氯萘濃度，估計每日攝入和其在全國範圍內的潛在健康風險；② 預估中國人多氯萘暴露的患癌風險區間為6.8*10^-8到4.6*10^-7；③ 將75種同系物與文獻中量化的12種同系物比較，12種同系物僅占每日多氯萘總攝入量的4%，占總毒性量的70%，即膳食暴露被低估；④ 燃燒相關同系物貢獻多氯萘總濃度的31-52%，說明工業焚燒過程中持續性非故意排放是中國多氯萘污染和人體暴露的重大因素。
【主編評語】
這是發表在Environmental Science u0026 Technology的一份工作，來自中國科學院生態環境研究中心劉國瑞和國家食品安全風險評估中心李敬光及其團隊。他們通過收集不同區域及不同飲食類型的食物，測定多氯萘來探究中國人多氯萘的暴露及健康風險。這份工作填補了中國地區多氯萘暴露研究的空白，並比歐洲研究（最多26種）納入的多氯萘同系物種類多，多達75種。（@Johnson）
【原文信息】
Comprehensive Evaluation of Dietary Exposure and Health Risk of Polychlorinated Naphthalenes
2022-04-13, doi: 10.1021/acs.est.1c08614
感謝本期日報的創作者：一隻趙崽兒呀，Ferryman，鄧敏，芥末，Akkk，章台柳，阿當
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