《Science》這種新亞型占抗性攝護腺的25%，竟然現在才被發現

生物通 2022-05-30 12:38 發表于廣東

威爾康奈爾醫學院和紀念斯隆凱特琳癌症中心的研究人員發現了一種以前未被發現的激素治療型前列腺癌，以及一組驅動其生長的分子。這一發現為治療這種特定疾病的治療方法的發展打開了大門。

在5月27日發表在《科學》(Science)雜誌上的這項研究中，研究人員檢查了一種被稱為「去勢抵抗前列腺癌」的晚期惡性腫瘤的分子變化，這種癌症發生在腫瘤逃避剝奪其生長所需激素的治療時。利用來自患者的樣本，他們對這種癌症進行了全面的調查。

「我們的數據顯示，有四種去勢抗性疾病，其中兩種以前沒有被定義，」合著者Ekta Khurana博士說，他是威爾康奈爾醫學院生理學和生物物理學副教授。

她和合作者估計，其中一種被他們稱為幹細胞樣(SCL)的腫瘤約佔去勢抵抗性前列腺癌的四分之一。在SCL腫瘤細胞中，他們發現了一組共同促進這種難治性疾病的蛋白質。研究表明，這種相同的分子通路驅動其他實體腫瘤，包括結直腸癌和乳腺和肺的惡性腫瘤，因此科學家們已經在研究干擾它們活動的方法。

Khurana博士說：「對於屬於SCL組的患者，我們發現了非常有希望的藥物靶點，未來的研究將對此進行驗證。」Khurana博士也是桑德拉和愛德華·邁耶癌症中心遺傳學和表觀遺傳學項目的共同負責人，也是威爾·康奈爾醫學公司英格蘭德精確醫學研究所的成員。Khurana博士與資深合著者Chen Yu博士在斯隆凱特琳紀念癌症中心合作進行了這項研究。

據估計，今年將有26.8萬名男性患上前列腺癌。研究人員已經知道這類癌症包括不止一種疾病。一些腫瘤可能會設法抵抗治療，但仍然需要睾酮和其他統稱為雄激素的激素來生長。與此同時，另一些則擺脫了對雄激素的依賴，並呈現出一種侵略性的形式，即神經內分泌。新的研究確定了這種疾病的另外兩種類型:SCL和WNT，命名為在這些類型的腫瘤中過度活躍的信號通路。

尋求研究抗閹割性前列腺癌的科學家通常缺乏來自患者的足夠細胞來捕捉其全部多樣性。然而，在這項研究中，研究小組獲得了40個腫瘤樣本。其中大部分來自類器官的收集，這是一種從威爾康奈爾醫學院和紀念斯隆凱特琳癌症中心的患者身上收集的腫瘤細胞中生長出來的微小的類器官結構。

研究人員分析了這些細胞的DNA、RNA，以及它們的DNA包裝的緊湊程度，這一特徵被稱為染色質可及性。這種包裝的變化通過改變基因表達的可用性而導致癌症。染色質數據使他們確定了四組，包括SCL和WNT。

為了確定它們各自可能構成的病例比例，研究人員使用RNA測序數據對來自威爾康奈爾醫學(Weill Cornell Medicine)的100名患者和來自「對抗癌症」(Stand Up To Cancer)組織的266名患者進行了分類。根據不同的患者類型，22%至30%的患者屬於SCL，而WNT占5%或7%。

聚焦于SCL，他們使用複雜的計算工具來整合分子數據，並確定癌症核心的故障通路。這些蛋白，FOSL1, TEAD, YAP和TAZ，變得過於活躍，改變染色質可及性，從而推動腫瘤生長。在實驗中，研究人員發現，已知的兩種干擾這些蛋白質的分子可以減緩SCL細胞的生長，但不能減緩雄激素依賴細胞的生長——這一結果強調了靶向治療的潛力。

「一旦你能識別出病人的腫瘤類型，這是非常有力的信息，」Khurana博士說。

參考文獻

Chromatin profiles classify castration-resistant prostate cancers suggesting therapeutic targets