飲食中缺乏維生素B12，當心傷腸道促感染
06 月 14 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：抗感染，維生素B12，ILC3，Foxp3，腸-皮膚軸，益生菌，菌群代謝物，小腸，克羅恩病，Hp根除。
維生素B12調節小鼠迴腸上皮細胞和菌群功能抵抗沙門氏菌感染Journal of Experimental Medicine——[14.307]
① 利用多組學法，闡明迴腸上皮細胞（iECs）和腸道菌群對維生素B12（VB12）缺乏的反應；② VB12缺乏會破壞iECs轉錄和代謝穩態，減少鼠傷寒沙門氏菌（STm）感染期間iECs線粒體呼吸和肉鹼穿梭；③ VB12缺乏會改變腸道菌群和代謝物，降低短鏈脂肪酸（SCFAs）和參與激活iECs中線粒體β-氧化代謝物的水平；④ 鏈黴素去除產SCFAs菌，VB12對STm感染的保護作用降低；⑤ iECs線粒體功能受損會降低細胞利用氧氣能力，導致VB12缺乏小鼠中好氧性STm激增。
【主編評語】
維生素B12，又稱為鈷胺素，是一種基本的維生素，只能依靠進食獲取，對於促進宿主細胞發育和成熟、增強體力和記憶具有重要意義。缺乏VB12與各種疾病有關，但目前對疾病進展的潛在機制知之甚少。近日，研究人員在Journal of Experimental Medicine發表最新研究，發現VB12缺乏會影響小鼠腸道菌群多樣性，降低腸道中短鏈脂肪酸和參與激活腸上皮細胞中線粒體β-氧化代謝物的水平，引起線粒體功能受損，進而導致小鼠腸道中好氧性沙門氏菌丰度激增。總之，該研究為未來補充VB12調節宿主腸上皮細胞和腸道菌群功能抵抗沙門氏菌感染提供了新見解。（@九卿臣）
【原文信息】
Vitamin B12 coordinates ileal epithelial Cell and microbiota functions to resist Salmonella infection in mice
2022-06-08, doi: 10.1084/jem.20220057
Nature子刊：ILC3焦亡是宿主對沙門氏菌感染的一種防禦機制Nature Microbiology——[17.745]
① 鼠傷寒沙門氏菌利用ILC3產生的IL-22促進其在小鼠中的感染；② 鼠傷寒沙門氏菌通過激活抗原提呈細胞(APCs)中的TLR5-MyD88-IL-23信號通路分泌鞭毛蛋白，選擇性地促進ILC3（而非T細胞）產生IL-22；③ 小鼠缺失ILC3（而非T細胞）可以更好地控制鼠傷寒沙門氏菌感染；④ 沙門氏菌可以直接入侵ILC3，以不依賴鞭毛蛋白的方式引起caspase-1介導的細胞焦亡；⑤ 小鼠Casp1基因缺失促進ILC3存活和IL-22產生，並促進鼠傷寒沙門氏菌的感染。
【主編評語】
ILC3產生IL-22，與腸道中其他細胞協同作用，增強宿主對細菌感染的免疫抵抗。鼠傷寒沙門菌（S.typhurium）感染可引起人類食源性腸炎，ILC3s在其中的作用尚不明確。Nature Microbiology近期發表的文章，發現鼠傷寒沙門菌可利用ILC3產生的IL-22促進其在小鼠中的感染，同時鼠傷寒沙門菌直接感染ILC3導致細胞焦亡，也是宿主對沙門氏菌感染的一種防禦機制。（@章台柳）
【原文信息】
Group 3 innate lymphoid cell pyroptosis represents a host defence mechanism against Salmonella infection
2022-06-06, doi: 10.1038/s41564-022-01142-8
Cell子刊：Foxp3在菌群誘導的pTreg中的作用Immunity——[31.745]
① 開發一個用於對外周誘導Treg細胞（pTreg）進行遺傳示蹤的方法，研究新分化的pTreg的轉錄特徵，以及Foxp3在這些細胞中的作用；② 發現pTreg轉錄程序的誘導不依賴於Foxp3，且菌群誘導的pTreg的譜系定型也不需要Foxp3；③ 缺乏功能性Foxp3蛋白的pTreg樣細胞具有Th17細胞的轉錄特徵，不能抑制結腸炎和腸道肥大細胞增多，但同時仍有Treg的部分功能，可抑制結腸CD4和CD8 T細胞擴增。
【主編評語】
表達Foxp3的調節性T細胞（Treg）有兩個來源：在胸腺細胞和成熟CD4 T細胞中誘導Foxp3表達而產生的胸腺Treg（tTreg）和外周Treg（pTreg）。二者發揮不同的作用，其中，tTreg抑制自身免疫反應，pTreg則增強對食物和共生菌群的耐受性。然而，Foxp3在pTreg中的作用及其支持pTreg分化的機制，還有很多未知。Immunity發表的一項最新研究，通過遺傳示蹤方法鑒定出由菌群誘導的pTreg，並揭示了這些pTreg的Foxp3依賴性和非依賴性的特徵。該研究認為，pTreg與「穩態」Th17在分化發育和功能上密切相關，與其說Foxp3定義了具有促炎和抗炎功能的細胞分化中的一個分支點，不如說Foxp3和其上游的耐受性信號各自賦予了pTreg功能的不同方面。（@mildbreeze）
【原文信息】
Genetic tracing reveals transcription factor Foxp3-dependent and Foxp3-independent functionality of peripherally induced Treg cells
2022-06-13, doi: 10.1016/j.immuni.2022.05.010
Cell子刊：腸道炎症改變對皮膚共生菌的免疫反應Cell Reports——[9.423]
① 在小鼠中，急性結腸炎（而非急性全身炎症）可削弱已建立的對皮膚共生菌表皮葡萄球菌（S.e.）的免疫耐受，降低皮膚中的S.e.特異性調節性T細胞（Treg）應答，增加皮膚的中性粒細胞浸潤；② 這伴隨著腸道中的S.e.增多，以及對S.e.的腸道CD4+ T細胞應答增強，其特點是由Treg向效應T細胞應答轉變；③ 結腸炎增加了腸道向皮膚淋巴結的CD4+ T細胞遷移，從而促進皮膚的S.e.免疫應答改變；④ T細胞的IL-1信號介導了結腸炎引起的S.e.特異性Treg減少。
【主編評語】
腸道與皮膚的免疫之間存在密切關聯。Cell Reports發表的這項研究探討了腸道炎症是否能打破對皮膚共生菌的適應性免疫耐受。（@mildbreeze）
【原文信息】
Intestinal inflammation alters the antigen-specific immune response to a skin commensal
2022-05-31, doi: 10.1016/j.celrep.2022.110891
馬曦團隊：羅伊氏乳桿菌SLZX19-12或幫助抵抗腸道感染Microbiology spectrum——[7.171]
① 從藏豬糞便中分離出1株羅伊氏乳桿菌SLZX19-12，該菌株對常用抗生素敏感，抗應激能力強；② 灌胃低、中、高三種劑量的羅伊氏乳桿菌14天，可增強腸道屏障；③ 感染鼠傷寒沙門氏菌SL1344通過S100A8/S100A9–NF-kB通路、細胞凋亡和病原體轉移到小鼠腸外內臟器官，導致小鼠的結腸微生物群紊亂，引起結腸炎症；④ 提前灌胃高劑量羅伊氏乳桿菌的小鼠菌群結構穩定，Alloprevotella丰度增加，內臟器官轉移的沙門氏菌較低，炎症較輕，屏障完整性較高。
【主編評語】
中國農業大學的馬曦團隊在Microbiology spectrum發表文章，從藏豬糞便中分離出羅伊氏乳桿菌SLZX19-12，該菌株通過增強腸道菌群的穩定性和腸道屏障的完整性、減少炎症，從而抵禦結腸的細菌感染。（@章台柳）
【原文信息】
Limosilactobacillus reuteri SLZX19-12 Protects the Colon from Infection by Enhancing Stability of the Gut Microbiota and Barrier Integrity and Reducing Inflammation
2022-06-06, doi: 10.1128/spectrum.02124-21
國內團隊：吲哚-3-丙酸可治療膿毒症引起的腸道菌群失調Microbiology spectrum——[7.171]
① 對小鼠盲腸穿刺構建膿毒症模型，發現色氨酸代謝物吲哚-3-丙酸（IPA）處理可調節健康小鼠腸道菌群組成，阿克曼菌科和雙歧桿菌科丰度顯著增加；② IPA處理顯著降低膿毒症小鼠血清中TNF-α和IL-1β水平，提高存活率，而抗生素處理后其作用消失；③ IPA可顯著調節膿毒症小鼠腸道菌群組成，抑制腸桿菌科丰度，且IPA對膿毒症的保護作用可通過糞菌移植轉移；④ 除FMT或益生菌外，特定代謝物IPA可作為調節膿毒症引起腸道菌群失調的潛在選擇。
【主編評語】
腸道菌群在膿毒症病理生理學中的作用越來越受到關注，開髮針對膿毒症患者腸道菌群有效和安全的療法很重要。通過補充菌群代謝物可規避對重症患者直接補充益生菌或糞菌移植的安全性問題和可操作性問題。近日，廣東省人民醫院的陳純波、鄧醫宇及團隊在Microbiology Spectrum發表最新研究，對小鼠盲腸穿刺構建膿毒症模型，發現吲哚-3-丙酸（IPA）處理可調節膿毒症小鼠腸道菌群組成，降低炎症水平，提高小鼠存活率。總之，該研究為未來靶向腸道菌群的干預膿毒症提供了新思路。（@九卿臣）
【原文信息】
Indole-3-Propionic Acid as a Potential Therapeutic Agent for Sepsis-Induced Gut Microbiota Disturbance
2022-06-06, doi: 10.1128/spectrum.00125-22
小腸特有的Clec4a4+嗜酸性粒細胞新亞型PNAS——[11.205]
① 按是否表達C型凝集素抑制受體Clec4a4將小腸固有層中的嗜酸性粒細胞分為Clec4a4+和Clec4a4-兩個亞群，具不同受體庫；② Clec4a4+亞群只存在於小腸，高表達芳香烴受體（AHR），驅動Clec4a4、PD-L1等免疫調節特性和功能基因表達，而Clec4a4-亞群促炎；③ Clec4a4+亞群的分化和丰度受食物中的AHR配體影響，隨年齡增長增加，而在炎症中減少；④ 嗜酸性粒細胞中AHR缺失造成Clec4a4+亞群減少，2型先天性淋巴細胞增加，腸道清除寄生蟲能力增強。
【主編評語】
嗜酸性粒細胞是二型免疫中抗寄生蟲及與過敏原反應的重要組成。PNAS近期發表的文章，對小腸中的嗜酸性粒細胞進行了分型，依據亞群特性、來源和調節通路研究其生理病理作用，並發現了小腸特有的Clec4a4+嗜酸性粒細胞亞型。（@solo）
【原文信息】
The aryl hydrocarbon receptor instructs the immunomodulatory profile of a subset of Clec4a4+ eosinophils unique to the small intestine
2022-06-02, doi: 10.1073/pnas.2204557119
Lancet：治療中重度克羅恩病，烏司奴單抗與阿達木單抗療效有差異嗎？Lancet——[79.321]
① 一項多中心隨機雙盲平行3b期試驗，386名對傳統療法不響應/不耐受且未經生物製劑治療的中度至重度活動性克羅恩病患者分為2組，接受烏司奴單抗或阿達木單抗，干預56周；② 兩組中未完成治療的患者比例分別為15%和24%；③ 兩組52周時的臨床緩解率無顯著差異，分別為65%和61%；④ 安全性數據與此前報道一致，兩組中的嚴重感染髮生率分別為2%和3%，無死亡；⑤ 總之，烏司奴單抗和阿達木單抗對該患者群體很有效，且在臨床緩解率上無差異。
【主編評語】
Lancet最新發表的一項3b期臨床試驗，對比了烏司奴單抗與阿達木單抗用於治療中度至重度活動性克羅恩病的效果。（@mildbreeze）
【原文信息】
Ustekinumab versus adalimumab for induction and maintenance therapy in biologic-naive patients with moderately to severely active Crohnu0026#;s disease: a multicentre, randomised, double-blind, parallel-group, phase 3b trial
2022-06-11, doi: 10.1016/S0140-6736(22)00688-2
幽門螺桿菌根除治療：沃諾拉贊優於質子泵抑製劑Gastroenterology——[22.682]
① 1046名幽門螺桿菌感染患者1:1:1分組，分別接受沃諾拉贊雙聯治療（阿莫西林）、沃諾拉贊或蘭索拉唑三聯治療（阿莫西林、克拉霉素），持續14天；② 對於非耐藥性感染，沃諾拉贊三聯治療、沃諾拉贊雙聯治療的根除率分別為84.7%及78.5%，非劣於蘭索拉唑三聯治療的78.8%；③ 對於克拉霉素耐藥性感染，沃諾拉贊三聯治療、沃諾拉贊雙聯治療的根除率分別為65.8%及69.6%，均顯著優於蘭索拉唑三聯治療的31.9%；④ 各組的不良事件發生率無顯著差異。
【主編評語】
Gastroenterology上發表的一項3期臨床試驗結果，在1046名幽門螺桿菌感染患者中進行14天的治療，相比于蘭索拉唑三聯治療，沃諾拉贊雙聯治療或三聯治療后，對於非耐藥性感染的根除率顯示出非劣的效果，而對於克拉霉素耐藥性感染及所有患者的根除率顯示出優效的效果。（@aluba）
【原文信息】
Vonoprazan Triple and Dual Therapy for Helicobacter pylori Infection in the US and Europe: Randomized Clinical Trial
2022-06-06, doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.055
感謝本期日報的創作者：圓滑的鐵勺，一隻趙崽兒呀，mildbreeze，周夢情，芥末，aluba
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