促進胰島素分泌的降糖葯
促進胰島素分泌的降糖葯。包括磺酰脲類，格列奈類，以及 GLP-1 擬似葯。
早在 20 世紀 40 年代，科學家在研究磺胺類抗菌藥物時，發現磺酰脲化合物會使動物產生低血糖的反應，對糖尿病患者也有相同作用。後來發現這類化合物可與磺酰脲受體結合，刺激胰腺分泌胰島素。隨後合成了成千上萬個磺酰脲類化合物，其中有十多個被開發成為口服降糖葯。現在常根據藥物開發的大致年代把該類藥物分為三代。
20 世紀 50 年代開發的第一代藥物以甲苯磺丁脲、氯磺丙脲為代表，但它們與受體的親和力小，服藥劑量大，作用時間過長，與其他藥物的相互作用較多，存在嚴重而持久的低血糖反應等。
第二代藥物包括 70 年代上市的格列本脲、格列吡嗪、格列齊特等。與第一代相比，第二代藥物對受體親和力高，給藥劑量小，藥物相互作用較少；但也可引起體重增加，低血糖反應發生率仍然較高，尤其是格列本脲。
第三代藥物格列美脲于 1996 年上市，它對受體的親和力更高，作用更強，給藥劑量更小。此外還具有改善胰島素抵抗等作用。
磺酰脲類藥物的降糖作用是通過與磺酰脲受體結合，刺激胰島β細胞釋放胰島素，其作用依賴胰島功能。如果患者的胰島功能喪失，不能產生胰島素，那麼磺酰脲類及其他促胰島素分泌的藥物就無法發揮降糖作用。因此臨床上促胰島素分泌葯主要用於還存在胰島功能的2 型糖尿病。
研究表明新一代的磺酰脲類還可增加靶細胞膜上胰島素受體的數目和親和力，提高靶細胞對胰島素的敏感性，可能具有一定的改善胰島素抵抗作用。
格列美脲等藥物還具有抗血小板和抗血栓作用，可改善微循環，對防治糖尿病微血管併發症有一定的作用。
常用的磺酰脲類藥物均為片劑，可分為普通片和緩釋片。緩釋片一天服用一次，可與早餐同服。普通片則根據不同藥物的作用持續時間，選擇在 1 到 3 餐前一次或分次服用。
格列本脲降糖作用強而持久，容易發生低血糖反應，不適合老年人、肝腎功能不全者使用。
格列吡嗪作用短而快，較不容易出現低血糖反應，但肝腎功能不全者也要慎用。
格列齊特作用緩和，半衰期較長，低血糖反應少而輕，適合老年人選用。
格列喹酮主要經膽道排泄，從糞便排出，作用溫和，半衰期短，適合於老年人、伴有輕到中度腎功能不全、以及使用其他磺酰脲類反覆低血糖的患者。
格列美脲作用強而持久，起效時間快，可促進胰島素的第一和第二時相分泌，還具有除胰島素分泌之外的胰外降糖機制。
低血糖反應是磺酰脲類藥物最常見，也是最嚴重的不良反應，大多發生在藥物劑量過大或血糖下降后未及時減量、服藥后沒有及時進食、聯合應用降糖葯、大量飲酒、年老體弱、以及肝腎功能不全者。防範和救治措施與胰島素引起低血糖反應相同。需要注意，中長效的磺酰脲類藥物如格列本脲，常會導致難以糾正的低血糖，且糾正後還會再次發生，因此監護時間應延長到 72 小時以上。
其他不良反應包括胃腸不適，皮膚過敏，嗜睡、眩暈、神經痛等。氯磺丙脲因容易發生黃疸和肝損害、已被淘汰。還可引起白細胞和血小板減少及溶血性貧血，長期應用可能引起甲狀腺功能減退。對動物有致畸作用，孕婦不推薦使用。
2、格列奈類藥物
格列奈類藥物的化學結構和磺酰脲類不同，但藥理作用和作用機制相似，也是與磺酰脲受體結合，刺激胰島素分泌。
這類葯在葯動學上很有特點，起效快，維持時間短，快進快出，可有效降低餐后血糖，而不容易發生低血糖反應，因而又被稱為餐時血糖調節劑。
藥物有瑞格列奈和那格列奈，于餐前服用。瑞格列奈主要經膽汁排泄，適合老年人和腎功能不良者選用。
3、GLP-1 擬似葯
GLP 是胰高血糖素樣肽的英文首字縮寫，GLP-1 是一種腸道激素，在食物刺激下從小腸分泌，然後XX胰腺刺激胰島素分泌。它還可抑制胰島內的升糖激素——胰高血糖素的分泌，減少肝糖輸出，增加胰島素敏感性，同時還有胰島保護作用。它抑制食慾、減少胃排空的作用已經被利用開發成減肥葯。此外它還有心臟保護和神經保護作用。因此，針對 GLP-1 的藥物研發成為了熱點。
由於天然GLP-1的半衰期非常短，兩分鐘就被體內一種叫做DPP4的代謝酶降解滅活了，因此它本身沒有藥用價值。後來人們從一種南美洲毒蜥蜴的唾液中分離到一個肽類物質，可以和 GLP-1 的受體結合，促進胰島素的分泌。但它卻不被 DPP4 降解，半衰期比 GLP-1 長得多，這個肽的人工合成品就是艾塞那肽。
艾塞那肽，以及後來研發的同類藥物利拉魯肽等，被稱為長效 GLP-1 受體激動劑。他們可以模擬 GLP-1 的作用，葡萄糖依賴性地刺激胰島素分泌，不易引起低血糖和體重增加。利拉魯肽還被美國 FDA 批准作為減肥葯使用。這類葯的一個缺點是口服無效，需要皮下注XX給葯。但最近研發的索馬魯肽可以口服，其注XX劑的用法用量是每周注XX 1mg，如果改為口服，則每天服用 40mg 也能達到相同效果。不良反應主要有噁心嘔吐。可能增加發生急性胰腺炎的風險，需引起警惕。
另一類 GLP-1 擬似葯是 DPP4 抑製劑。DPP 是二肽基肽酶的英文縮寫，四型 DPP 可以使體內分泌的 GLP-1 快速降解。科學家針對這個原理，研發出了可以抑制 DPP4 活性的藥物，有西格列汀、維格列汀、沙格列汀等等。DPP4 抑製劑可以口服，主要不良反應為胃腸道反應，還可能引起嚴重關節痛，需引起警惕。