乙肝2022年歐肝會後，AssemblyBio點評，3種候選藥物最新進展

在2022年歐肝會（EASL2022）結束后，臨床階段生物技術公司（Assembly Biosciences）對本屆大會中更新的乙肝創新葯管道進行了點評。

乙肝2022年歐肝會後，Assembly Bio點評，3種候選藥物最新進展

來自Assembly Bio公司的首席執行官兼總裁，John McHutchison醫學博士點評：我們很高興能夠展示這些新數據，這些數據展示了Assembly Bio開發的下一代、更有效的乙肝病毒核心抑製劑候選藥物 3733 和 4334 的進展和前景，並進一步地表徵了 VBR 的特徵；

對 3733 新片劑配方（T2）的改進，正將其應用於啟動 3733第1b期臨床試驗的評估中，在2022年歐肝會提供的新數據表明其臨床前葯代動力學（PK）參數得到改善，血漿水平與液體製劑相當。

此外，具有同類最佳潛力的 4334 的臨床前數據證明，該候選藥物對 cccDNA形成和前基因組RNA（pgRNA）包裹的有效活性，支持按計劃在今年晚些時候啟動 1a期臨床試驗。最後，目前正在進行評估VBR的三聯用藥上提供的各種數據，繼續建立在這種化合物的抗病毒效力和臨床特徵基礎上。

核心抑製劑：多種作用機制，來自Assembly Bio

在本屆歐肝會上，由Assembly Bio自主研發的第一代HBV核心抑製劑 Vebicorvir（VBR）核心最新數據和結論如下，目前，該候選藥物正處於2期三聯組合療法研究中。

1、題為：在恩替卡韋中添加VBR進行更深入的病毒學抑制與乙肝e抗原陽性初治慢乙肝受試者的炎症和纖維化-4指數降低相關，該研究指202研究，其中初治的乙肝e抗原陽性受試者以盲法方式，隨機接受每日一次的恩替卡韋聯合或不聯合VBR，並持續24周；

結果表明與單獨使用恩替卡韋相比，在恩替卡韋治療中添加VBR后，可以導致HBVDNA和pgRNA水平具有統計學意義的顯著下降和ALT正常化。VBR+恩替卡韋的抗病毒效力增加，不僅可以導致HBV複製和肝臟炎症的更大減少，而且還可以導致纖維化-4（FIB-4）指數的顯著改善，這是一種經過驗證的肝纖維化預后標誌物。

2、題為：在VBR+恩替卡韋組合治療早期乙肝病毒下降期間，更大的序列多樣性與改用恩替卡韋單葯治療后較低水平的病毒反彈相關。研究人員利用下一代測序描述來自202研究中受試者臨床樣本的病毒多樣性，這些受試者進展到接受開放標籤的VBR+恩替卡韋，隨後轉為單用恩替卡韋。在改用單一療法后測量了病毒多樣性和病毒反彈；

結果表明，在停止VBR后反彈較低的受試者中，在HBV治療的初始HBVDNA下降期間，觀察到更大的序列多樣性。這些數據表明，更大的免疫壓力可能是導致早期下降期間病毒多樣性增加和改用單一療法后反彈降低的原因。

3、題為：評估第一代HBV核心抑製劑VBR的藥物-藥物相互作用特徵：來自1期和2a期研究結果，該研究描述了VBR在使用 CYP 指數底物時，可能成為藥物-藥物的潛在影響者。在一項對健康受試者進行的1期研究中，VBR被確定為 CYP2C9 的弱抑製劑，但不是 CYP2C19、2D6 或 2C8的抑製劑，也不是 CYP3A4 或 2B6 的抑製劑/誘導劑。此外，2a期研究結果表明，在慢性HBV感染受試者中，VBR和Nrtls之間沒有臨床上顯著的藥物相互作用。

4、題為：評價第一代乙肝核心抑製劑 Vebicorvir 在大鼠和人體內的分佈和質量平衡恢復，結果顯示，在大鼠研究中VBR的肝臟負荷良好且代謝非常有限（小於5%），並且該候選藥物是主要作為未改變的母體化合物在大鼠和人類的糞便中消除。

Assembly Bio公司自研的下一代HBV核心抑製劑候選藥物 ABI-H3733 和 ABI-4334 在本屆歐肝會上發表的核心新數據和結論如下：

5、題為：改善口服給葯之後，HBV核心抑製劑 3733的葯代動力學特徵：新製劑活性結果。這篇即昨日科普的將 3733 改進到新片劑配方（T2）製劑的葯代動力學數據。在臨床前研究中，T2製劑在 100毫克劑量下（預計人體等效劑量為300毫克），顯示出和液體製劑等效的血漿血清濃度。

在HBV受試者中，新的T2製劑在 300毫克劑量預計達到的暴露量分別比蛋白質調整后的 EC50 高約 150倍和 29倍，用於抑制HBVDNA複製和cccDNA形成。目前，已經把3733改進后的T2片劑配方用於1b期對慢性HBV感染受試者的臨床試驗中進行評估。

6、題為：4334，一種新型HBV核心蛋白抑製劑，促進空衣殼形成並通過破壞XX的衣殼來防止（或稱阻止）cccDNA形成。4334是Assembly Bio開發的一種新型在研HBV核心抑製劑，在體外試驗中對乙肝病毒共價閉合環狀DNA（cccDNA）形成和pgRNA包裹具有單位數納摩爾（nM）效力；

臨床前數據表明，4334提前融化XX的HBV衣殼，防止形成cccDNA的形成，具有一個單位數 nM EC50。還顯示該化合物可以有效抑制pgRNA封裝，從而導致空衣殼顆粒形成，這與 II類核心抑製劑的活性一致。其他數據證明了對核心抑製劑結合口袋變體的改進活性以及對核苷抗性HBV的完全活性。

Assembly Bio最新藥物開發管道

小番健康結語：這屆歐肝會上，Assembly Bio總共帶來了6篇和管道內在研乙肝新葯開發新進展，我們之前科普了5篇，因為這5篇新數據從積極性、重要性和前瞻HBV衣殼抑製劑開發都較有意義（上面介紹的第2篇過去是沒有單獨介紹的）。

總體來看，Assembly Bio公司在2022年歐肝會更新的新數據大部分是積極的。其中，與第一代HBV核心抑製劑 Vebicorvir（VBR）相關的就有4篇，目前正在2期；ABI-H3733是下一代HBV核心抑製劑，目前正在1b期；ABI-4334也是下一代HBV核心抑製劑，計劃今年內啟動1期。該公司管道中其他新靶點乙肝候選藥物，如HBV/HDV口服XX抑製劑還在早期階段。