MolPsychiatry：全面總結重度抑鬱症與突觸相關的分子通路機制
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重度抑鬱障礙（MDD）是一種分子病因尚不清楚的精神疾病。在不同分子水平上的廣泛研究表明，眾多相互關聯的途徑具有高度複雜性，是抑鬱症的基礎。目前研究的主要系統包括單胺類、應激、神經營養素和神經發生、XX性和抑制性神經傳遞、線粒體功能障礙、遺傳學、炎症、阿片系統、髓鞘化和腸腦軸等。
近日，美國休斯頓德克薩斯大學健康科學中心Gabriel R. Fries助理教授在Molecular Psychiatry發表expert review，該綜述旨在說明在MDD中多信號通路和系統如何相互作用，並將每個通路或分子系統與神經突觸傳遞聯繫起來，以提供一個更全面的MDD神經生物學觀點。
一.分子途徑和系統
MDD具有高度多基因遺傳形式。迄今為止最大的抑鬱症GWAS分析確定了178個遺傳風險位點和223個與MDD相關的獨立單核苷酸多態性SNPs。基於SNP的MDD遺傳率約為11.3%，top級生物過程包括神經系統發育、大腦體積、突觸組裝和功能(Table 1)，評估與MDD相關的top基因可以為MDD的發病提供有效的生物學見解。
2.單胺理論
最早提出的MDD生物學機制之一是缺乏單胺水平，即5-HT、去甲腎上腺素和多巴胺。單胺氧化酶抑製劑和三環抗抑鬱葯可以通過增強5-HT和去甲腎上腺素活性來改善抑鬱癥狀支持這種「抑鬱的單胺理論」。 但局限性在於，抗抑鬱治療的臨床效果通常需要數周才能觀察到，而抗抑鬱葯增加單胺類水平的效果幾乎是瞬時的。因此，其他途徑和神經遞質可能與MDD有關。
2.1 其他神經遞質
MDD患者特定腦區的谷氨酸水平降低，這可能與情緒刺激反應減少有關。因此，新開發的抗抑鬱藥物通過處理谷氨酸AMPA受體或代謝型谷氨酸受體，目的在於逆轉谷氨酸和GABA缺陷。這也導致了氯胺酮等速效抗抑鬱葯的發現，氯胺酮可快速增加谷氨酸信號，並在臨床前和臨床研究中導致快速持續的抗抑鬱反應。
2.2 其他信號通路
單胺類還通過其G蛋白偶聯受體間接影響細胞內途徑。其中阿片受體通過異二聚作用與5-HT和多巴胺受體在功能上相互作用。總的來說，阿片受體通過激活G蛋白介導的機制，負向調節神經遞質的釋放和神經元的XX性，導致鉀通道功能增強、細胞去極化，抑制功能性電壓門控鈣通道，負向調控神經遞質釋放，進一步影響神經元存活和可塑性[Fig.1]。MDD的阿片類失調假說為開發阿片類調節藥物作為新型抗抑鬱藥物引起了強烈而有希望的努力。
Figure 1 通過5-羥色胺、阿片類物質和BDNF受體的信號通路改變神經元和突觸功能
3.神經營養因子
「抑鬱症的神經營養假說」認為，神經營養支持的受損是MDD相關突觸和腦相關改變的關鍵機制。BDNF是大型神經營養因子家族的重要成員，可以激活原肌球蛋白相關激酶（Trk）和p75受體。 大量證據表明，持續抑鬱患者和抑鬱動物模型的血液BDNF水平降低。BDNF的表達及其下游信號也是常規和速效抗抑鬱葯的作用所必需的。
3.1 與突觸活XX係
通過Trk受體，神經營養因子可以激活控制細胞命運決定、軸突生長、樹突生長和修剪以及整體正常神經元功能的細胞信號通路。突觸前谷氨酸釋放的另一個直接聯繫是通過BDNF-TrkB-MAPK/ERK介導的突觸蛋白I磷酸化作用，從而促進胞吐和神經遞質釋放。
3.2 與神經發生的關係
BDNF最顯著的作用之一是促進海馬體的成年神經發生。
4.應激
壓力暴露，尤其是在生命早期，可以說是研究得最好和公認的MDD風險因素。許多MDD癥狀與慢性應激有關，許多研究記錄了應激暴露后神經元結構和功能的結構變化。HPA軸是協調機體應激反應的關鍵。
應激反應的關鍵是通過應激分泌的糖皮質激素激活糖皮質激素受體（GRs）所執行的負反饋機制來充分終止應激反應。事實上，米非司酮（一種GR拮抗劑）治療精神病性抑鬱症的效果很好。
4.1 與突觸活XX係
應激和長期接觸糖皮質激素對功能和結構連接性產生直接影響，導致顯著的突觸重塑。從機制上講，糖皮質激素通過假定的膜受體的非基因組作用被激活，例如，有助於增加前額葉皮質中易於釋放的谷氨酸囊泡池。
4.2 與其他信號通路關係
糖皮質激素的信號轉導與大多數與抑鬱症相關的通路交織在一起[Fig.2]。本文中討論了BDNF、FKBP51和自噬。BDNF信號與糖皮質激素信號以多種方式相互關聯。FKBP5多態性與HPA軸的決定因素、抗抑鬱治療反應和抑鬱發作複發相關。自噬在抑鬱症中的重要性表現在：幾種抗抑鬱葯會誘導自噬，自噬影響突觸神經傳遞和抑鬱樣行為。
Figure 2 壓力信號與許多抑鬱相關通路關聯
5.炎症
免疫細胞通過識別細胞損傷和協助組織修復，作為維持體內平衡的基本機制，介導炎症。 然而，持續的免疫反應，如感染、惡性腫瘤或自身免疫性疾病，可能會導致抑鬱症。事實上，炎症反應加劇與MDD有關，稱「MDD細胞因子理論」。
5.1 與突觸活XX係
炎症途徑與突觸活動相關的機制包括促炎細胞因子調節NMDA和AMPA受體亞單位的表達，降低AMPA受體磷酸化，最終影響谷氨酸能突觸和與LTP相關的過程。炎症也影響星形膠質細胞中XX性氨基酸轉運體的表達，最終影響突觸間隙對谷氨酸的攝取。
5.2 與信號通路關係
免疫系統與神經內分泌系統密切相關，糖皮質激素根據具體情況具有促炎和抗炎作用。
線粒體作為細胞的「發電站」，為所有細胞功能提供能量，並作為多種信號通路的重要中介，包括單胺類、炎症和神經可塑性相關的信號通路。「抑鬱症的線粒體理論」得到了大量發現的支持，這些發現將抑鬱癥狀和MDD與罕見的線粒體疾病聯繫起來，改變了線粒體結構和功能，包括ATP生成減少，並破壞了線粒體動力學（融合、分裂、線粒體吞噬）。
6.1 與突觸活XX係
線粒體以多種方式支持神經傳遞，包括ATP生成、Ca2+緩衝和信號傳遞、神經遞質合成和維持膜的XX性，以及突觸囊泡池的組織和神經遞質釋放。線粒體還產生突觸可塑性所需的氧和氮，並激活樹突中的半胱天冬酶，誘導參與長時程抑制的突觸后樹突棘消除[Fig.3]。
Figure 3 解釋線粒體功能障礙的作用及其對抑鬱症（MDD）突觸功能影響的理論模型
6.2 與信號通路關係
線粒體的關鍵作用與許多抑鬱相關的途徑相互依賴。與糖皮質激素具有雙相效應。此外，功能失調的線粒體增加促炎細胞因子的產生。最後，神經營養信號也影響線粒體功能。
7.代謝組/犬尿氨酸途徑
營養素與宿主的新陳代謝和腸道微生物相結合，產生豐富的化學物質（即代謝組），可能在不同程度上影響生理過程。微生物群通過控制突觸功能的既定分子通路的鏈接影響大腦功能。色氨酸是最早與抑鬱症相關的營養物質之一，而犬尿酸途徑是色氨酸的代謝產物[Fig.4]。
Figure 4 Kynurenine途徑證實代謝物和腸道微生物在MDD中的作用
7.1 與突觸活XX係
色氨酸轉化為神經遞質5-HT與突觸功能和抑鬱有明顯聯繫。犬尿酸通過與甘氨酸結合位點結合，作為谷氨酸受體拮抗劑直接作用於突觸。
7.2 與信號通路關係
犬尿酸是外周和中樞乙酰膽鹼α-7受體的有效拮抗劑，與細胞因子產生、炎症和免疫反應有關，被認為是抑鬱症治療的潛在藥物靶點。犬尿氨酸途徑與許多抑制途徑交織在一起，例如炎症和免疫細胞活性、急性、慢性輕度和早期生活應激、氧化應激和線粒體功能以及BDNF信號。
二.MDD神經生物學綜合模型
上述所討論的分子途徑和理論不是正交的，也就是說，它們是顯著相互關聯的。然而，在涉及其他途徑之前，關於首要紊亂起源於何處仍存在一些爭議。
1.線粒體作為初始障礙？ 線粒體遺傳變異、認知功能和抑鬱之間的聯繫促使一些作者提出線粒體功能障礙是導致MDD的一系列分子事件的始作俑者。事實上，線粒體損傷最終會導致凋亡途徑的激活，凋亡事件可能最終有助於激活免疫系統，並導致MDD中出現的慢性低度炎癥狀態。然而，除了線粒體損傷外，許多其他刺激和機制也會激發MDD的炎症表型。
2.壓力作為初始影響？ 慢性應激和HPA軸功能障礙通常被認為是MDD發展的主要因素，與可能通過替代途徑引發的下游效應有關。這些包括線粒體改變和功能障礙，以及細胞凋亡、免疫激活和炎症。
3.多種途徑相互交織 多胺在MDD病因和治療中的新作用是不同途徑相互關聯的另一個例子。亞精胺、精胺、腐胺和胍丁胺等多胺是短脂肪胺，通過多種機制影響多種通路和突觸活動；受影響的分子和途徑幾乎包括本綜述中提到的所有系統。隨著疾病的發展，MDD可能通過多種途徑開始，並涉及更多機制[Fig.5]。
Figure 5 決定心理健康的多種分子途徑和生理系統
三.總 結
本綜述所選的與突觸事件相關的分子途徑已被證實或存在潛在聯繫，並進一步指出這些途徑之間的多種相互關係，討論了MDD分子基礎的綜合模型和對未來研究的建議[Fig.6]。
Figure 6 意識/抑鬱分子基礎的簡化模型
參考文獻
Fries, Gabriel R et al. 「Molecular pathways of major depressive disorder converge on the synapse.」 Molecular psychiatry, 1–14. 6 Oct. 2022, doi:10.1038/s41380-022-01806-1
編譯作者：Young（brainnews創作團隊）
校審：Simon（brainnews編輯部）