肝癌藥物治療的新靶點：MOAP-1

非溶性p62蛋白在肝癌細胞中大量存在，其可導致促癌Nrf2信號通路過度激活。近期，新加坡國立大學的研究人員發現，MOAP-1蛋白通過抑制異常活躍的促癌Nrf2細胞信號通路，從而在降低肝癌發生風險中發揮作用。

肝細胞癌（HCC）是肝癌的主要形式，是全球第四大癌症死亡原因。雖然研究人員已經確認了許多肝癌危險因素和遺傳變異，但由於治療選擇有限，其預后仍然非常不佳。與肝癌相關的癥狀通常要到晚期才會出現，這進一步導致了患者的生存率較低。因此，在分子水平上了解HCC的發展是獲得新見解的重要一步，有助於識別治療該疾病的潛在藥物靶點。

由新加坡國立大學藥學系Victor YU教授領導的團隊發現，MOAP-1蛋白可減少肝臟中不溶性p62蛋白聚集物的數量。這有效地抑制了一種被稱為核因子紅細胞2相關因子2（Nrf2）的細胞信號通路的過度激活。高水平的p62蛋白質可以蓄積，並在肝臟中形成不溶性聚合物，從而導致Nrf2信號通路極度活躍，反過來這又增強了腫瘤起始細胞的適應性，導致其播散甚至逃避人體免疫系統。因此，高水平p62蛋白與肝癌的發生和不良預后密切相關。

研究小組發現：

MOAP-1蛋白與p62蛋白髮生物理相互作用，干擾其自齊聚過程，這一過程在導致p62聚集成一種不可溶解的形式中起著關鍵作用。這導致p62蛋白聚集物分解，進而導致抑制其能夠刺激Nrf2信號。

本研究揭示了一個重要的調控步驟，可以進一步探索抑制與HCC發展相關的致瘤信號機制。MOAP-1蛋白受到控制其蛋白質穩定性的酶聯機制的調控。

通過開發可操縱這一機制的小分子化合物，可以提高肝臟中MOAP-1蛋白的含量，發揮類腫瘤抑製作用，使其成為治療HCC的潛在靶點候選藥物。

下一步，研究人員將著手研究MOAP-1在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）發展中的作用。研究人員指出，NAFLD包括從脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎的一系列肝臟疾病，這些疾病可發展為危及生命的疾病，例如肝硬化和HCC。目前對於NAFLD尚缺乏有效的治療方法。已知p62蛋白在NAFLD中發揮著作用。然而，人們對於如何控制NAFLD的細節仍然知之甚少。目前發現的MOAP-1作為p62蛋白的調節因子，有望為探索其在NAFLD和HCC治療中的潛在作用開闢新的研究途徑。

來源

Chong Teik Tan et al. MOAP‐1‐mediateddissociation of p62/SQSTM1 bodies releases Keap1 and suppresses Nrf2 signaling,EMBO reports (2021). DOI: 10.15252/embr.202050854