復旦大學朱煥章團隊發現促進HIV-1潛伏的關鍵宿主基因FBXO34

艾滋病是由人類免疫缺陷病毒（HIV)感染引起的一種嚴重危害人們生命健康的傳染性疾病。目前，艾滋病臨床治療方法主要是抗逆轉錄病毒療法（ART），雖然，該療法可以最大限度地抑制患者體內病毒複製，使血漿病毒載量降低至現有常規檢測方法測不出的水平，

然而，一旦停止藥物治療, 病毒載量又會反彈到治療前水平。艾滋病不能被治愈的一個重要原因是由於HIV潛伏感染細胞構成的潛伏病毒儲藏庫的長期存在，而HIV-1潛伏細胞是如何形成及維持的分子機制迄今仍未闡明。

近日，復旦大學生科院朱煥章教授團隊在國際著名雜誌Emerging Microbe u0026 Infection上在線發表了題為「 FBXO34 promotes latent HIV-1 activation by post-transcriptional modulation」的研究論文，報道了新鑒定出的E3泛素連接酶FBXO34通過促進hnRNP U泛素化引導其降解，從而消除hnRNP U對HIV-1 mRNA翻譯的抑制導致的HIV-1潛伏。該發現為HIV潛伏感染的分子機制提供了新的認識，並可能為艾滋病功能性治愈提供了潛在的藥物干預靶點。

在該研究中，研究者首先利用全基因組CRISPR/Cas9激活文庫在HIV-1潛伏細胞系C11中篩選到了與HIV-1潛伏相關的宿主基因FBXO34,發現FBXO34表達在多種HIV-1潛伏感染細胞系和原代CD4+T細胞潛伏模型能促進潛伏HIV-1激活。

之後，研究者通過免疫共沉澱和質譜的方法鑒定了FBXO34的底物hnRNP U，並發現FBXO34通過介導hnRNP U泛素化使其降解來促進HIV-1潛伏激活, 證實hnRNP U能夠通過結合HIV-1mRNA的Rev位點在轉錄后水平上促進HIV-1潛伏，而hnRNP U的1-3位氨基酸對其結合HIV-1 mRNA起關鍵作用。最後，研究者在經ART治療的病人的外周血CD4+T細胞中發現hnRNP U的表達顯著增加，預示著FBXO34/hnRNP U作用軸可能通過抑制HIV-1轉錄促進其潛伏。

圖.FBXO34/hnRNP U軸在HIV-1潛伏細胞建立中的轉錄後作用模式

近幾年來，朱煥章團隊以HIV潛伏分子機制及其干預技術為主要研究方向，先後發現HIV潛伏感染的關鍵基因PEBP1和FKBP3（EMBO Reports 2020;21:e49305；mBio，2021；12(4):e0079521）, 以及發現組蛋白甲基化轉移酶GLP以及miRNAs( miR-196b and miR-1290)在HIV潛伏的維持中起重要作用（Virology，2013，440，182-189；Virology， 2015;486:228-38)。

2013年在國際上首次提出並證實基因編輯靶向切除HIV前病毒的「斬草除根」治療策略的可行性（Nucleic Acids Res., 2013;41:7771-82），並獲得基因編輯治療疾病的首個中國發明專利；成功實現誘導型鋅指核酸酶（ZFN）靶向切除近9.8 kb HIV前病毒（Molecular Therapy-Nucleic Acids，2018,12,67-74）;

在國際上較早利用基因編輯技術三大技術，先後獲得能靶向永久沉默或干預HIV潛伏的ZFP、TALE、dCas9基因治療載體系統（Molecular Therapy. 2016,24:508-21 ;Molecular Therapy-Nucleic Acids. 2017,17:233-42；Gene Ther. 2014, 21:490-95；AIDS Res Hum Retroviruses，2015，98-106）；發現攜帶PD-1顯性負性受體的抗HIV CAR T可提高其體內的功能活性（Front Microbiol. 2021 Jul 6;12:684016）。

復旦大學生命科學學院博士后楊辛毅為論文第一作者，朱煥章教授為通訊作者。相關研究得到了國家自然科學基金和中國博后科學基金的資助。

本期編輯：Double

文章來自：病毒學界