新型MPS1抑製劑首次在肝癌治療中展現活性
根據一項1/2期臨床試驗(MPSA-153-001)的1期結果，一種新型MPS1抑製劑，NMS-01940153E (S81694)，在複發或難治性不可切除肝細胞癌(HCC)患者中顯示出臨床活性。該數據在2022年EORTC-NCI-AACR分子靶點和癌症治療研討會上發表。
當MPS1（激酶調節紡錘體組裝檢查點）被抑制時，由於過度的有絲分裂不穩定，會導致腫瘤死亡。在HCC的三線治療中，對具有新機制的新療法的需求還很大，與正常組織相比，在HCC中發現了MPS1的高表達(P =0.003)， MPS1被發現是HCC總生存率的獨立預后因素(HR, 1.92;95% ci, 1.01-3.68)。
根據Maria Reig博士發表的新臨床前數據，顯示S81694在HCC細胞系中具有高度特異性活性。與傳統的肝癌治療方法，包括瑞戈非尼(Stivarga)、侖伐替尼 (Lenvima)、索拉非尼(Nexavar)和阿霉素相比，NMS-01940153E在7個肝癌細胞系中表現出高敏感性和較低的半抑制濃度(u0026lt; 0.05 M)。
MPSA-153-001試驗
MPSA-153-001試驗(ISRCTN35641359)是一項劑量發現和劑量擴展研究，研究對象是先前接受過全身治療的不可切除肝癌患者。在第一階段，如果患者未能通過標準治療方案，則將其納入研究，以確定該藥物的最大耐受劑量和第二階段推薦劑量。在正在進行的第二階段試驗中，包括了多達40名在三線或以上接受治療的患者。
患者在每個周期的第1、8和5天靜脈注XXS81694，劑量分別為100 mg/m2 (n=6)或135 mg/m2 (n=6)。繼續治療直到疾病進展或治療不耐受。
迄今為止，研究了12名1期可評估患者，他們的中位年齡為64歲(範圍為28-76歲)，91.7%為男性。一半患者患有局部晚期疾病，另一半患者患有轉移性疾病。最常見的轉移部位是肺，占33.3%，其次是淋巴結，占25%。患者ECOG表現狀態為0(50%)或1(50%)，均為Child-Pugh A級疾病，白蛋白-膽紅素等級為1(83.3%)或2(16.7%)。既往治療的中位數為2(1-3)，最常見的既往治療包括索拉非尼(75%)，卡博替尼 (33.3%)、瑞戈非尼(25%)和侖伐替尼(25%)。
MPS1抑製劑在晚期實體瘤患者中的首次人體研究的數據顯示，在35名可評估患者中，2名患者表現出應答，13名患者病情穩定。本研究中的兩例HCC患者病情穩定，持續6個月，其中1例在接受3次系統治療后，肝靶病灶大小短暫縮小27%。截至數據截止，兩名患者(每組1名)正在接受持續治療。在7例可評估甲胎蛋白的患者中，3例患者的甲胎蛋白水平下降至少20%。
報道的最常見不良事件(AEs)是50%的患者中性粒細胞減少，25%的患者血小板計數減少，25%的患者尿鉻。在100 mg/m2劑量組，僅觀察到2例3級中性粒細胞減少和1例4級敗血症。ae在135 mg/m2劑量組更常見，有5個3級事件(中性粒細胞減少、血小板計數減少、虛弱和全身性高血壓危象)和2個4級事件(中性粒細胞減少)，被認為是劑量限制毒性。
1例停葯是由於135 mg/m2組出現AE(3級乏力和血小板計數減少)。100mg /m2組1例患者因輸液反應在第一個周期出現治療中斷。因此，最大耐受劑量被確定為每周100 mg/m2。
MPS1抑製劑：靶向有絲分裂的經典策略
腫瘤的生長是由於兩個關鍵的細胞過程之間的不平衡的結果：細胞死亡和有絲分裂。在許多情況下，細胞增殖失調驅動細胞積累和腫瘤的發展。基於這一前提，許多傳統的抗腫瘤治療方法被選擇為其防止細胞增殖的能力。當前，與控制細胞周期進程或有絲分裂有關的新蛋白靶點。這些新靶點包括激酶（PLK-1、AurkA、AurkB、CDK1、Pan-AurkD等）和有絲分裂運動蛋白（Eg5、CENP-E）。
目前正在開發的有絲分裂靶向療法
單極紡錘體1 (MPS1)激酶是一種在增殖細胞中高度表達的酪氨酸/絲氨酸-蘇氨酸雙聯激酶，在控制有絲分裂中發揮關鍵作用。MPS1在許多不同來源的腫瘤(黑色素瘤、膀胱癌、間變性甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、結腸癌、胰腺癌、前列腺癌和膠質母細胞瘤)中高度表達。
S81694首次個人體劑量遞增研究
S81694是一種吡唑-喹唑啉（pyrazolo-quinazoline），也是一種高效的選擇性小分子MPS1抑製劑。根據臨床前試驗，S81694可引起有絲分裂檢查點覆蓋，加速有絲分裂，誘導染色體失調，減少有絲分裂標誌物表達，誘導細胞凋亡和癌細胞死亡。S81694在靶細胞上停留時間長，2小時的短暫處理就足以使細胞死亡。在體內，該化合物在許多細胞系、異種移植和轉基因腫瘤模型(結腸、乳腺、黑色素瘤、白血病、前列腺)中顯示出顯著的抗腫瘤活性。顯著的腫瘤生長抑制高達95%的間斷時間表在良好的耐受劑量。
雖然一些MPS1抑製劑正在進行臨床前開發，但S81694可能是第一個XX臨床的典型I期，首次人體劑量遞增研究。
來源：國際肝膽資訊