三項Ⅲ期研究數據：肝癌和食管鱗癌免疫治療的益處在亞洲人群證實
ESMO Asia 2022 | 三項Ⅲ期研究亞組數據公布：肝癌和食管鱗癌免疫治療的益處在亞洲人群證實
編者按：12月2~4日，2022年ESMO Asia年會（ESMO Asia 2022）在新加坡以線下結合線上的形式舉行。全球和亞洲腫瘤專業人士齊聚一堂，展示、分享和討論整個腫瘤學領域的最新科學和臨床進展。本次會議上，多項研究公布結果或更新數據，其中，有三項探討消化系統腫瘤免疫治療的Ⅲ期臨床試驗公布了亞組人群的分析結果，包括在不可切除肝細胞癌（HCC）患者中開展的RATIONALE-301研究、HIMALAYA研究和在食管鱗癌人群中開展的RATIONALE-306研究。西班牙Fundación Jiménez Díaz大學醫院的Angela Lamarca對這幾項研究的最新結果進行了點評。
三項Ⅲ期臨床試驗新的亞組人群分析證實了免疫檢查點抑製劑在不同地理區域的有效性
此前報道，一線檢查點抑製劑治療的三項Ⅲ期臨床試驗——RATIONALE-301、RATIONALE-306和HIMALAYA研究——的全人群分析均達到了主要終點，分別顯示了免疫治療在不可切除的肝細胞癌（HCC）和食管癌鱗狀細胞癌（ESCC）一線治療中的療效（Ann Oncol. 2022;33[Suppl 7]:S808~S869; Ann Oncol. 2022;33[Suppl 4]:S375; NEJM Evid 2022;1:8）。在12月2~4日于新加坡舉行的2022年ESMO Asia 年會上，新的數據顯示，這些益處同樣在亞洲患者中被證實。
RATIONALE-301試驗和RATIONALE-306 試驗分別研究了PD-1抑製劑替雷利珠單抗在不可切除的HCC和ESCC中的療效。
1.RATIONALE-301研究中國亞組人群分析[1]
2022年ESMO年會上公布的RATIONALE-301研究最終分析結果顯示，與索拉非尼相比，替雷利珠單抗一線治療不可切除HCC的OS沒有降低，且患者耐受性良好。ESMO Asia 2022上公布的是替雷利珠單抗在中國亞組和RATIONALE-301研究總體人群的有效性及安全性。該研究中，在674例隨機患者的425例為中國患者。
RATIONALE-301研究的中國亞組人群（n=425）分析結果顯示，替雷利珠單抗治療組的生存期（OS）長於索拉非尼治療組，兩組的中位OS分別為14.2個月（95%CI：11.6~18.1）和13.4個月（95%CI：11.4~15.4）（LBA2）。
在總體人群中，替雷利珠單抗組的OS時間長15.9個月（95%CI：13.2~19.7)，索拉非組的OS為14.1個月（95%CI：12.6~17.4）。
在全人群和中國亞組人群分析中，客觀緩解率（ORR)、緩解持續時間（DoR）、無進展生存期（PFS）的結果和不良事件情況也相當。
圖1. 亞組分析證實中國亞組中替雷利珠單抗組的OS與化療組相當，與總體人群相似 （引自報告幻燈）
2.RATIONALE-306試驗亞洲亞組人群分析[2]
Ⅲ期RATIONALE-306中期分析結果顯示，替雷利珠單抗聯合化療一線治療進展期或轉移性ESCC，OS具有顯著和臨床意義的改善。ESMO Asia 2022上報道了亞洲亞組的分析結果。本研究649例隨機患者中，486例來自亞洲。
RATIONALE-306試驗中，亞洲亞組人群分析報告了替雷利珠單抗聯合化療（鉑類聯合氟嘧啶或紫杉醇）對比單一化療的中位OS時間為18.3個月 vs. 11.5個月（未分層的風險比[HR] 0.67；95%CI：0.54~0.84），中位PFS分別為7.2個月 vs. 5.6個月（未分層HR 0.62；95%CI：0.50~0.76）（Abstract 70O）。這些結果反映了全人群中期分析的結果：在全人群分析中，替雷利珠聯合化療組和單一化療組的中位OS為17.3個月 vs.10.6個月（HR 0.66；95%CI：0.54~0.80；Pu0026lt;0.0001）（Ann Oncol. 2022;33[Suppl 4]:S375）。
在亞洲亞組人群分析中，與單純化療相比，添加替雷利珠單抗與更高的ORR和更長的中位DoR的相關。
3.HIMALAYA試驗亞洲亞組分析結果[3]
在國際多中心Ⅲ期HIMALAYA試驗中，亞洲亞組人群包括來自中國香港、印度、韓國、中國台灣、泰國、越南（但不包括日本）的479例不可切除HCC患者。
亞洲亞組人群分析顯示，STRIDE方案（曲美木單抗[Tremelimumab]聯合度伐利尤單抗[Durvalumab]定期間隔給葯）組、度伐利尤單抗組的中位OS均長於索拉非尼組：16.5個月（95%CI：12.6~19.2；HR=0.68）vs. 16.6個月（95%CI：12.2~19.2; HR 0.83） vs. 11.8個月（95%CI：9.4~14.7)（Abstract 67O）。
在總體人群，STRIDE方案組、度伐利尤單抗組和索拉非尼組相應的中位OS分別為16.4個月（95%CI：14.2~19.6；HR 0.78） vs. 16.6個月（95%CI：14.1~19.1；HR 0.86） vs. 13.8個月（95%CI：12.3~16.1）
此外，來自中國香港/中國台灣的亞組人群（n=141）分析結果與整個亞洲亞組人群的分析結果基本一致，STRIDE方案組、度伐利尤單抗組和索拉非尼組的中位OS為29.4個月（HR 0.44）、23.6個月（HR 0.64）和19.1個月。
專家點評
Angela Lamarca 西班牙Fundación Jiménez Díaz大學醫院
當談到免疫療法時，重要的是我們要確認免疫療法在世界各地的不同人群中有類似的活性，這主要是因為我們仍在了解免疫療法以及可能影響其活性的因素。來自這些亞洲人群分析的結果證實了免疫檢查點抑製劑治療對所有種族的患者都有效，在不同種族中的一致性結果也表明，在亞洲人群中重複歐洲試驗的做法不再是必要，而是應該繼續進行全球範圍的研究。
RATIONALE系列研究中，亞洲亞組人群占總體人群的大多數：在RATIONALE-301研究中占63%，在RATIONALE-306研究中占75%。因此，這些亞洲亞組人群分析結果與總體人群的分析結果相一致並不令人驚訝。事實上，在非亞洲亞組人群看到療效結果可能會更有趣。在HIMALAYA試驗中，亞洲亞組人群只佔總人群的少數——41%，因此，這項分析的結果在確認免疫治療跨種族的益處方面尤其令人放心。同樣令人鼓舞的是，亞洲亞組人群中29%的華裔患者與整個亞洲亞組人群的結果相似。
這些結果也為肝癌的病因學提供了一些見解。有人認為HCC的病因可能是免疫治療療效的相關生物標誌物。病毒性肝炎通常在亞洲更普遍，非病毒XX因通常在亞洲以外更普遍。RATIONALE-301試驗和HIMALAYA試驗的亞洲亞組人群分析結果支持免疫檢查點抑製劑可能對病毒和非病毒病因的HCC都有效。
參考文獻
1. Qin S, et al. Tislelizumab (TIS) versus sorafenib (SOR) in first-line (1L) treatment of unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): the RATIONALE-301 Chinese subpopulation analysis. ESMO Asia Congress 2022, LBA2.
2. Kato K, et al. Randomized, global, Phase 3 study of tislelizumab (TIS) + chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) therapy for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) (RATIONALE-306): Asia subgroup. ESMO Asia Congress 2022, Abstract 70O.
3. Chan SL, et al. Outcomes in the Asian subgroup of the Phase 3 HIMALAYA study of tremelimumab (T) plus durvalumab (D) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). ESMO Asia Congress 2022, Abstract 67O.