大咖共話｜直擊心血管疾病防治「未被滿足的需求」
「在心血管疾病中，微血管病變是臨床上非常常見的、但廣大心血管醫師認識相對不足的領域，在評估、診斷和治療中都有大量未被滿足的臨床需求。近年來，中西醫結合在治療微血管疾病中的優勢得到充分發揮，在實踐中不斷推動微血管病變防治工作的進展，對於心血管疾病管理具有重要意義。」12月24日，在中國醫師協會心血管內科醫師年會「心血管疾病與微血管病變防治論壇」上，世界華人心血管醫師協會會長、北京大學第一醫院霍勇教授如是說。
「吳以嶺院士創建的絡病理論對於微血管病變的認識、防治起到了非常重要的作用。」霍勇教授表示，一系列循證醫學證據證實，基於絡病理論指導下研發的通心絡膠囊、參松養心膠囊、芪藶強心膠囊在微血管病變防治的臨床實踐中具有良好的效果，「中醫脈絡學說構建及其指導微血管病變防治」項目更是榮獲了2019年度國家科技進步一等獎，為我國心血管疾病防治開闢了新思路、新途徑。
會上，山東大學齊魯醫院張運院士、武漢大學人民醫院黃從新教授、復旦大學附屬中山醫院周京敏教授分別以CAPITAL研究-抗動脈粥樣硬化的中國證據、心律失常發病機制及通絡藥物干預研究、急性心梗致心力衰竭發病機制及通絡藥物干預研究為題，圍繞脈絡學說相關研究系列成果進行了解讀和分享。海軍軍醫大學附屬長征醫院梁春教授和復旦大學附屬中山醫院朱文青教授擔任學術環節主持。現整理會議精彩內容，以饗讀者。
CAPITAL研究 找到阻斷動脈粥樣硬化發生髮展的鑰匙
「即使採用高強度他汀治療，相當一部分動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）高危患者仍存在心血管事件殘餘風險；他汀劑量加倍以後，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平僅降低6%；長期大劑量他汀治療可導致新發糖尿病、肌病/肌溶解、出血性腦卒中、肝功能損害等不良反應。」張運院士表示，腸道膽固醇吸收抑製劑依折麥布降低LDL-C的幅度有限，只能作為他汀的輔助治療；PCSK9單克隆抗體雖效果較好，但費用較高，僅適用於少數他汀療效不佳或難以耐受的患者。因此，尋找安全、有效的抗動脈粥樣硬化（AS）新葯勢在必行。
張運院士介紹，早在1996年，通心絡膠囊由國家食葯監局批准用於治療心絞痛和缺血性卒中。前期的高脂血症兔子和ApoE-/-小鼠實驗研究發現通心絡通過降脂、抗氧化和抗炎作用縮小和穩定AS斑塊。
此後，由中國醫學科學院阜外醫院楊躍進教授牽頭完成的ENLEAT試驗，即219例ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者行PCI術后研究證實，在常規治療基礎上加用通心絡膠囊，可顯著降低心梗術后無複流發生率，縮小心肌梗死面積。但仍需要通心絡膠囊抗AS的大規模、多中心、隨機、雙盲的臨床研究證據進一步證明通心絡的臨床療效。
為此，張運院士帶領團隊開展了「應用通心絡膠囊干預頸動脈斑塊的多中心隨機雙盲安慰劑平行對照研究（CAPITAL）」。張運院士介紹，CAPITAL研究選用了頸動脈內膜-中層厚度（IMT）為主要研究終點，納入我國18個省35家臨床中心的1212例受試者，通心絡組和安慰劑組均有超50%患者有高血壓病史，部分患者有糖尿病病史、吸煙史，因此基線人群是一個具有「多重危險因素」的人群。
同時，該研究的另一個重要特點是沒有限制患者的基礎西藥治療。張運院士強調，在西藥治療的基礎上，通心絡膠囊是否能夠進一步干預AS斑塊變化，是具有挑戰性的、也是本研究的重磅突破之一。
研究結果顯示，通心絡組和對照組平均IMT的年變化率分別為-0.00095 mm和0.01312 mm，差值為-0.01407 [95%可信區間（CI）：-0.01740～-0.01073，P＜0.001]。在次要終點方面，與基線比較，通心絡組治療24個月時頸動脈長軸和短軸最大斑塊面積分別減小0.513 mm2和0.234 mm2，而對照組分別增加1.671 mm2（P=0.003）和3.301 mm2（P＜0.001）。同時，與對照組相比，通心絡組在12個月和24個月時血管重構指數均明顯降低（P＜0.001，交互P值＜0.001）。在首發主要心血管事件方面，通心絡組的主要心血管事件首發時間顯著晚于對照組，發生率也顯著降低，分別為7.7%和13.2%（P=0.002），尤其通心絡組的不穩定型心絞痛發生率明顯少於安慰劑組（P=0.005）。在安全性方面，兩組的不良反應發生率相似，提示了通心絡膠囊應用的安全性。
2019年，本研究的相關論文發表於國際權威科技期刊《Nature》子刊《SCIENTIFIC REPORTS》，獲得國內外專家的廣泛關注與認可。這也是我國在國際上發表的第一個蟲類中藥臨床試驗報告。中國科學院葛均波院士發表評論指出：「張運院士為我們找到了阻斷AS發生髮展的鑰匙」。
四大創新 通絡干預揭示心律失常防治機制
「通絡干預可通過保護內皮細胞、改善微循環等逆轉心肌梗死（MI）后的結構重構、電重構、神經重構，可有效防治MI后心律失常。為心腦血管病變的脈絡學說理論提供了研究依據，並初步闡明通絡干預防治心律失常的機制。」報告中，黃從新教授總結了通絡干預系列研究的四大創新點。
其一：通絡干預可保護微血管結構與功能，闡明了改善微循環的部分機制——研究證實，參松養心膠囊可增加微血管密度、提高血流速度、增加微循環血流量；其機制與增加微血管新生、保護微血管內皮細胞結構完整有關。
分子水平研究進一步證實，參松養心膠囊可增加微血管內皮細胞分泌NRG-1，調控心肌細胞ErbBs受體表達，激活NRG-1/ErbBs途徑，調控多條信號通路，發揮多靶點心血管保護效應；同時參松養心可增加促血管新生因子表達、降低內皮損傷因子水平等，進而調控血管舒縮功能。
其二：通絡干預可逆轉結構重構，改善心臟功能並闡明部分機制——研究證實，參松養心膠囊可改善心臟舒縮功能，增加心輸出量，其機制與保護心肌細胞結構、調控鈣循環有關；同時參松養心可抑制膠原蛋白表達，降低促纖維化因子水平，降低心臟纖維化，逆轉結構重構。
其三：通絡干預可逆轉電重構，抑制心律失常並闡明其部分機制——研究表明，參松養心膠囊可改善動作電位特性，降低復極離散，提高室顫閾值，逆轉電重構，增加心電穩定性，進而抑制心律失常；參松養心可改善場電位特性，提高電傳導速度，降低電XX離散，提高電活動的一致性；同時，參松養心優化電傳導方向，降低電傳導不均一性，穩定心電活動，其機制與增加細胞間縫隙連接蛋白水平，調控缺氧相關離子通道有關。
其四：通絡干預調控神經重構的效應與機制——分子水平證實：參松養心膠囊降低神經生長因子及其調控因子表達，下調交感神經重構，上調副交感神經重構，促自主神經功能平衡；激活NRG-1，可抑制交感神經重構，調節自主神經功能平衡。
在臨床研究方面，由黃從新教授牽頭完成的參松養心膠囊治療心衰伴室性早搏的隨機、對照、雙盲多中心臨床研究顯示，在慢性心衰標準化治療基礎上，加用參松養心膠囊可增加左室XX血分數，改善心功能分級，降低N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）濃度，增加6分鐘步行距離，改善患者生活質量；對於室性早搏，參松養心膠囊可顯著降低24h室性早搏次數，提高24h室性早搏下降率。
「應該大力提倡和推廣國傢具有完全自主知識產權的中醫藥，使其真正在世界舞台上閃爍光芒。」黃從新教授對以參松養心膠囊為代表的中醫藥發展充滿期待。
兩大機制 探索心衰治療新手段
「目前，心力衰竭是心血管疾病治療領域的一道難題。」周京敏教授介紹，研究表明，急性ST段抬高心肌梗死和急性非ST段抬高心肌梗死患者，住院期間心衰發生率分別為13.6%和14.8%，1年後心衰發生率分別為23.4%和25.4%。他強調，有研究表明，老年患者心肌梗死後住院期間心衰發生率為37%，住院期間未發生心衰患者5年內的心衰發生率為71%。
中醫藥在心衰的治療發展歷程中發揮了十分重要的作用。其中，從保護「孫絡-微血管」角度切入探討通絡治療心血管疾病及其他脈絡病變具有重要臨床價值，成為中西醫研究微血管病變的理論結合點和治療突破口。為明確通絡干預在心肌梗死後心力衰竭治療中的具體作用，周京敏教授團隊在細胞研究和動物研究層面開展了大量工作。
團隊以微血管內皮細胞為核心，從動物和細胞水平研究內皮細胞與心肌細胞、心臟成纖維細胞間物質-能量-信息網路紊亂病理特徵，探討芪藶強心改善心梗后心衰心肌微循環、心肌重構和心臟功能的作用及機制。
機制一：研究發現，芪藶強心促進心肌微血管內皮細胞分泌NRG-1，通過NRG-1/ErbB通路改善心肌微血管內皮細胞結構和功能、促進微循環、逆轉心肌重構。
對於缺氧心肌微血管內皮細胞，芪藶強心通過NRG-1/ErbB通路發揮作用，可以改善細胞分泌功能和通透性，促進內皮細胞遷移和成管，並抑制內皮細胞凋亡；對於缺氧心肌細胞，芪藶強心通過調控NRG-1/ErbB/PI3K/Akt通路減少凋亡；對於心臟成纖維細胞，芪藶強心可以減輕炎症反應，通過CaN/NFAT/IL-6/TGF-β1/Smads通路抑制心臟成纖維細胞轉分化。
在動物研究層面，團隊對心梗后心力衰竭大鼠模型進行研究發現，芪藶強心可以改善心肌微循環，逆轉心肌重構；芪藶強心還可以改善心臟功能，提高生存率。
機制二：芪藶強心通過上調HIF-1α/VEGF通路改善微循環與心肌能量代謝，逆轉心肌重構。周京敏教授指出，心肌的能量代謝是很重要的干預方向。研究表明，芪藶強心通過HIF-1a/VEGF通路改善微循環與能量代謝，是逆轉心肌重構的重要環節。
周京敏教授總結道：芪藶強心干預「孫絡-微血管」對心梗后心衰具有確切的療效，而促微血管新生是芪藶強心逆轉心臟重構、改善心臟功能的重要途徑，NRG-1/ErbB和HIF-1α/VEGF兩條信號通路是「孫絡交會生化異常-微血管病變」發生和通絡干預的核心機制。
總結
絡病理論研究的成功經驗，為中醫藥的傳承與創新帶來更多啟示，為推動中醫藥科技創新體系建設和學科發展提供有益借鑒，也必將引領中醫藥現代化創新發展。正如梁春教授在會議總結中所言，絡病理論是中醫整體思維與現代技術相結合的創新成果。「中醫藥在心血管疾病防治中必將扮演越來越重要的角色，也必將做出更大的貢獻。」