超330款在研療法，治療非小細胞肺癌有哪些趨勢？

葯明康德 葯明康德 2023-01-25 07:29

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，其中非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌類型。過去20年裡，NSCLC處於腫瘤學個體化治療的前沿，越來越多生物標誌物驅動的創新療法問世，靶向由特定致癌基因突變驅動的腫瘤。而且，免疫檢查點抑製劑的問世推動了肺癌治療範式的轉變。日前，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery上發表的一篇文章，介紹了全球已經獲批，以及正在研發的主要NSCLC療法。

現有的NSCLC療法

對於轉移性NSCLC來說，如果腫瘤不攜帶驅動癌症的基因突變，靶向PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑製劑是一線治療的基石。採用免疫檢查點抑製劑單葯治療還是與化療聯用通常受到腫瘤PD-L1表達水平和組織學亞型的影響。腫瘤表達高水平PD-L1（u0026gt;50%）的患者更可能接受單葯治療，而PD-L1表達水平低的患者通常接受免疫檢查點抑製劑與化療構成的組合療法的治療。常用的免疫檢查點抑製劑包括Keytruda、Tecentriq。PD-1抑製劑Opdivo和CTLA-4抑製劑Yervoy構成的組合療法提供了一種不含化療的一線組合療法。

對於攜帶驅動癌症的基因突變的轉移性NSCLC，針對突變基因的靶向療法成為有力治療選擇。它們包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MEK、MET、KRAS和HER2靶向療法。過去兩年，安進公司的KRAS抑製劑Lumakras和Mirati Therapeutics公司的Krazati是先後獲批，治療攜帶KRAS G12C突變的NSCLC。去年8月，阿斯利康和第一三共聯合開發的抗體偶聯藥物Enhertu成為首款獲得FDA加速批准治療經治HER2突變NSCLC的HER2靶向療法。

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新興在研療法

文章指出，NSCLC領域擁有腫瘤學領域最為多樣化的研發管線，截至2023年1月12日，超過330種在研療法處於積極臨床開發階段。處於臨床3期開發階段的在研療法包含多種作用機制和治療模式。

▲部分NSCLC臨床3期在研療法（數據來源：參考資料[1]，葯明康德內容團隊製圖）

在研NSCLC療法中包括多款免疫檢查點抑製劑，比如抗PD-1抗體retifanlimab處於3期臨床開發階段。TIGIT是一個新興免疫檢查點靶點，多款候選療法已經XX3期臨床試驗。雖然羅氏的TIGIT抗體tiragolumab在治療廣泛期小細胞肺癌和轉移性NSCLC的3期臨床試驗中未達到主要終點，但是另一項3期臨床試驗正在檢驗tiragolumab與atezolizumab聯用，治療不可切除III期NSCLC的效果。

其它創新免疫檢查點蛋白靶點包括CD73和NKG2A。CD73是一種在腫瘤微環境中過度表達的蛋白酶，它通過腺苷受體通路抑制抗腫瘤免疫反應。NKG2A是在腫瘤浸潤細胞毒性T細胞和自然殺傷細胞表面表達的檢查點受體蛋白。它們都可以抑制免疫細胞的抗癌活性。3期臨床試驗PACIFIC-9正在檢驗抗CD73抗體oleclumab或抗NKG2A抗體monalizumab與抗PD-1抗體Imfinzi聯用，治療局部晚期、無法切除的III期非小細胞肺癌患者的效果。

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楊森（Janssen）公司的第三代EGFR酪氨酸激酶抑製劑lazertinib正在多項3期臨床試驗中接受檢驗，作為單葯或與EGFR/MET雙特異性抗體Rybrevant（amivantamab）聯用，治療不同類型的NSCLC患者。

多靶點血管增生抑製劑lenvatinib正在3期臨床試驗LEAP-008中接受評估，作為單葯或與抗PD-1抗體pembrolizumab聯用，治療接受過免疫療法和化療的轉移性NSCLC患者。3期臨床試驗LEAP-006在檢驗lenvatinib/pembrolizumab/化療作為一線療法的效果。

MET是對EGFR酪氨酸激酶抑製劑產生耐藥性的生物標誌物之一。MET抑製劑savolitinib正在3期臨床試驗中接受檢驗，與EGFR抑製劑osimertinib聯用，治療攜帶EGFR突變並且MET過表達或擴增的轉移性NSCLC患者，他們曾經接受過osimertinib治療。靶向MET的抗體偶聯藥物（ADC）telisotuzumab vedotin已經獲得美國FDA授予的突破性療法認定，正在3期臨床試驗中用於治療MET過表達的經治轉移性NSCLC。

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兩款靶向TROP2的ADC——sacituzumab govitecan和datopotamab deruxtecan正在3期臨床試驗中接受評估，治療曾經接受過免疫療法和化療的NSCLC患者。Datopotamab deruxtecan與pembrolizumab聯用一線治療NSCLC的3期臨床試驗也正在進行中。第一三共開發的靶向HER3的抗體偶聯藥物patritumab deruxtecan也已經入3期臨床開發階段，治療某些攜帶EGFR突變的NSCLC患者。

結語

研究人員的分析指出，展望2031年，免疫檢查點抑製劑和EGFR靶向療法仍然將是NSCLC的主導療法。ALK和ROS1抑製劑和其它靶向療法也將為攜帶癌症驅動基因突變的患者帶來新治療選擇。我們期待更多好葯新葯能夠不斷問世，給全世界的NSCLC患者帶來新的治療方案。

參考資料：

[1] Nawaz and Webster. The non-small-cell lung cancer drug market. Nature Reviews Drug Discovery, doi: https://doi.org/10.1038/d41573-023-00017-9