藥品技術轉移實施要點

前言

藥品技術轉移可以定義為「將藥品的知識、技術以及相關聯的產品和工藝過程，從轉出方（如CRO/MAH/CMO等），轉移到接收方（如MAH/CMO/CRO等）的過程」。技術轉移作為產品生命周期的一部分，可以發生於不同階段，且可以多次發生，目前技術轉移相關指南多側重於上市申請及商業化階段，隨著國家實施MAH制度、鼓勵創新葯等政策的不斷推進，在產品IND階段，技術轉移也常發生，只是由於對產品和工藝的了解信息有限，IND階段技術轉移更注重真實性、可追溯性，而商業階段技術轉移，監管合規性期望會更高。藥品技術轉移應該按照項目而不僅是一個過程去管理，其順利實施，依賴於良好的知識轉移、對產品和工藝的理解以及高效項目管理。

藥品技術轉移，往往以滿足階段性要求為目標，如IND階段轉移，常以生產合格臨床樣品和穩定性考察（滿足臨床使用過程中穩定性）為目標，合規性應滿足NMPA關於《臨床試驗用藥品附錄的公告（2022年第43號）》要求（FDA、歐盟、WHO均發布了IND階段GMP規範，涉及國外註冊時可以參考）；而上市註冊和商業化階段轉移，常以完成工藝驗證、穩定性考察、遞交註冊申報為目標，合規性應滿足現行GMP、註冊申報等要求，其中知識管理的重要性，也正逐漸被業界重視。

PDA、ISPE、WHO、中國等均發布了技術轉移相關指導規範，相關信息匯總如下表：

表1主要藥品技術轉移指南匯總表

機構

名稱

目的

備註

PDA

技術報告65（TR65）：技術轉移，2014

為製藥工業進行藥品技術轉移活動，提供指南和最佳實踐。

重點可以參考分析方法轉移實施案例。

ISPE

良好規範：技術轉移第3版，2018

為製藥行業有效實施技術轉移，以及如何平衡監管期望和風險管理、成本等提供良好操作規範。

結合藥品生命周期管理方式，將基於科學和風險的原則如QbD、質量風險管理（ICHQ9）、製藥質量體系（ICHQ10）等先進工具和管理應用到技術轉移中，同時，強調了知識管理對技術轉移的重要性。

WHO

TRS 1044 附錄4：WHO藥品生產技術轉移指南，2022

適應製藥行業發展，重點關注轉移的組織管理、質量風險管理、變更管理、生命周期方式、控制策略等。

通用要求，在2011年TRS 961 附錄 7版本上升級，增加了基於風險的生命周期管理方式，具有通用性。

中國

藥品GMP指南：質量管理體系，2011

含對技術轉移的說明

針對上市申請和商業化階段，在科學、可操作性方面與國外發布指南有差距。

ChP2020通則9100 分析方法轉移指導原則，2020

為可能存在的分析方法轉移類型和轉移方案內容提供指導。

與USP、EP相關要求基本一致，不涉及微生物和生物學方法。

技術轉移一般通過變更管理程序，正式XX到接收方內部管理體系。藥品技術轉移主要指藥學CMC轉移，主要涉及產品、工藝以及分析方法轉移，三者相互關聯。筆者重點參考ISPE 和WHO的技術轉移指南，結合實際工作經驗對技術轉移流程、風險評估、轉移實施等要點進行闡述，便於為同行實施技術轉移提供可操作性建議。

1.技術轉移一般流程

藥品技術轉移，首先需要確定技術轉移需求，然後轉出方和接收方共同組建技術轉移小組，進行後續的技術資料轉移、風險評估、撰寫技術轉移計劃/方案、實施技術轉移等工作，技術轉移一般流程及關注點見下圖1：

圖 1 藥品技術轉移一般流程

2.技術轉移資料

技術資料的轉移本質上就是產品知識的轉移，知識管理尤其重要，通常在組建轉移小組后，由轉出方及時提供給接收方。基於生命周期管理思路，不同階段，可轉移資料存在區別，國內製葯企業對藥品技術轉移管理和實施的重視程度及規範性，較國外仍存在差距，尤其涉及重大項目或者國內外轉移時，建議可參考ISPE指南列舉的資料清單（針對商業化階段，見下表2），提供相關等同性資料，資料提供的越全面，越利於技術轉移實施。

表 2 技術資料清單

清單

大分子藥物

小分子藥物

通用資料

技術轉移概述報告

P

P

風險評估

P

P

經驗教訓

P

P

物料相關

物料清單

P

P

起始物料信息（含合成路線）

/

P

關鍵物料

P

P

細胞庫/原始細胞庫

P

/

現行供應商

P

P

現行質量標準和關鍵質量屬性CQAs

P

P

物料檢驗報告/放行數據

P

P

存儲要求

P

P

產品相關

產品開發報告

P

P

開發運行數據

P

P

工藝描述

P

P

質量標準

P

P

歷史批數據

P

P

CQAs及制定依據

P

P

粒徑、溶解性等理化特性指標

/

P

毒理數據（PDE）

/

P

可提取物、浸出物、吸附性數據

P

P

生物利用度/生物等效性數據

/

P

穩定性研究報告/數據

P

P

持續穩定性

P

P

清潔限度

P

P

清潔批記錄

P

P

工藝相關

框圖流程圖/工藝流程圖

P

P

物料性能數據（尤其是關鍵物料屬性）

P

P

質量平衡

P

P

熱平衡

/

P

收率

P

P

循環時間

P

P

關鍵工藝參數CPPs及範圍

P

P

控制策略

P

/

主批記錄

P

P

歷史批數據

P

P

趨勢分析/統計過程式控制制

P

P

過程式控制制樣品

P

P

保持時限/位點

P

P

包裝

P

P

廢物/通風特性

/

P

等同性研究

P

P

批准的重新加工、回收利用物料

P

P

健康、安全和環保HSE

爆炸下限

P

P

物料安全說明書

P

P

物料分類

P

P

過程危害風險分析

P

P

個人防護設備要求

P

P

簽發的各類許可

P

P

設施、設備

工藝管道儀錶流程圖Pu0026IDs

P

P

URS/設計標準

P

P

公用系統需求

P

P

控制系統

P

P

自動化

P

P

儀器

P

P

物料相容性

P

P

取樣位置

P

P

確認數據/報告

P

P

質量/監管

質量協議

P

P

供應商審計

P

P

超標產品

P

P

變更控制

P

P

工藝偏差/CAPA

P

P

工藝驗證報告

P

P

註冊申報資料

P

P

檢查報告

P

P

產品年度回顧

P

P

注：考慮到保密性和信息有限性，對於IND階段，技術轉移資料可以根據實際情況，評估提供，以滿足臨床樣品製備和檢驗需求為最低要求。

3.風險評估

風險評估十分重要，有利於識別轉出方和接收方在設施設備、工藝、檢驗儀器、對產品理解等方面存在的差距，為後續轉移方案及控制策略制定提供依據。建議條件允許時採用面對面的交流評估方式，降低轉移雙方信息差，便於接收方更深入地理解產品和工藝性能，推薦採用魚骨圖，從物料、儀器設備、方法、人員、測量、環境等方面進行轉移評估，尤其需要識別出對CQAs有影響的CPPs，和接收方重點闡述說明，以某固體製劑項目轉移為例，其操作風險評估魚骨圖可採用下圖2方式呈現：

圖 2 某固體製劑技術轉移操作風險評估魚骨圖

4.技術轉移實施

4.1 分析方法轉移

定性分析方法如外觀、IR鑒別等一般無需進行方法轉移，通過培訓即可，定量方法如含量、有關物質、溶出度等，一般需要進行方法轉移，方法轉移類型主要有比對試驗、共同驗證、再驗證、轉移豁免等四類，其中比對試驗是最常用的方式，分析方法轉移常見類型及考慮要點見下表3：

表 3 分析方法轉移實施類型

方式

描述

考慮要點

比對試驗

轉出方和接收方對預先確定數量的、同批次樣品進行分析，差異滿足一定要求。

1）樣品應具有代表性如富含雜質的母液回收、穩定性加速樣品等。2）也可以採用在樣品中加入某個雜質的回收率實驗，接收方能夠達到預先制定的可接受標準。

共同驗證

接收方參與方法開發實驗室（轉出方）的方法驗證過程

1）方法驗證方案應專門針對共同驗證策略，明確職責。2）共同驗證一般適合同一集團或公司內分析方法轉移。

再驗證

由接收方對待轉移方法進行再驗證或部分驗證，證明方法適用性。

1）接收方進行再驗證的程度，需具體問題具體分析，一般針對在轉移中可能受到影響的指標，進行部分驗證，如精密度、檢測限、定量限、耐用性等。2）再驗證一般適用於已有分析方法驗證信息不充分（如上市時間較長）或者轉移的工藝、分析方法等在新場地（接收方）有變更的情形。

方法轉移豁免

需要提供科學的證明性資料，證明方法滿足豁免情形。

1）接收方已經在相似的樣品中，使用過分析方法。2）接收方人員具有相應的檢驗經驗,如使用相同或者等同儀器、系統和軟體的經驗。3）應根據豁免理由形成書面文件。

4.2 產品/工藝轉移

產品/工藝技術轉移通常圍繞，如何回答以下3個問題進行：

1）當前的工藝/產品是什麼？

2）基於任何與新場地相關的限制因素/標準，期望的最終產品/工藝是什麼?

3）為了證明產品準確、工藝穩健，需要進行什麼樣的支撐性工作？

推薦採用框圖流程圖（含組分、生產步驟、過程式控制制、設備等），對待轉移產品及工藝進行可視化呈現，便於接收方增強理解，如某片劑產品/工藝轉移的框圖流程圖示例如下：

圖 3 某片劑框圖流程圖示例

進行產品/工藝轉移，通常都涉及分析方法轉移，常需要更廣泛的取樣計劃，收集接收方初始轉移實施信息，跟蹤關鍵指標檢驗。IND階段技術轉移，通常以生產合格臨床樣品為目標，技術轉移通常會首先進行試生產（中試批）或者空白模擬，考察工藝參數和設備可行性，然後進行正式臨床樣品製備。而上市註冊/商業階段技術轉移，常以完成工藝驗證為目標，工藝驗證實施前，通常可採用工程批對工藝性能、產品質量符合性進行預先確認，當結果顯示性能和質量均接近邊緣指標時，提示需要進行工藝優化；若各指標均能很好滿足預設指標，則可以進行工藝驗證。

5.技術轉移結束

技術轉移實施過程中和完成後，均應該對開展情況進行審核，確保後續的穩定性研究、監管承諾、質量管理系統等工作有序開展，理想的技術轉移實施，工藝、產品及穩定性趨勢等應符合預期目標，且涉及的偏差和變更等均已記錄和調查，一般會輸出技術轉移報告，相應的轉移檔案資料需要一併收集，及時反饋給轉出方。

當過程和結果顯示轉移不成功時，需要通過接收方的CAPA程序進行全面調查，反饋轉出方，轉出方和接收方共同決策。

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