膽囊癌的優化管理：進展及觀點
膽囊癌是一種極具挑戰性的疾病，雖然罕見，但難以早期診斷，患者的生存結局很差。據美國癌症協會的數據，只有一小部分膽囊癌在首次發現時可以通過手術治療[1]。阿勒格尼健康網路 (Allegheny Health Network，AHN）的外科腫瘤學家Patrick Wagner教授接受國際媒體採訪，就膽囊癌的優化管理進展分享了觀點，並對膽囊癌的新輔助治療寄予厚望。
目前膽道惡性腫瘤（BTC）的全身系統治療有很多好的治療選擇，包括免疫治療聯合一線化療。此外，通過分子檢測，研究人員也有更多機會發現靶向治療的候選藥物。BTC包括膽管癌和膽囊癌，在此一併闡述。
Patrick Wagner教授：BTC（膽管癌和膽囊癌）的免疫治療探索獲得了極大進展。基於TOPAZ-1試驗（NCT03875235）結果，FDA批準度伐利尤單抗聯合吉西他濱和順鉑用於晚期BTC的治療[2]。其他免疫檢查點抑製劑在晚期BTC領域的應用也獲得了批准。這些臨床試驗不僅對於轉移性BTC患者來說令人鼓舞，而且對醫生來說可能也是最令人XX的[3,4]。從外科醫生的角度來看，這些新的療法為我們可手術患者提供了長期疾病控制的機會，甚至為最初處於晚期階段但可用免疫治療或靶向治療使腫瘤降期的患者提供了轉化為可切除的可能。
02 研究人員是如何研究輔助或新輔助治療策略來改善這些患者的手術切除結果的？
Patrick Wagner教授：晚期BTC新輔助治療的概念正在形成。傳統意義上，BTC並不是探索新輔助治療的領域。原因有很多，其中包括療效較低。但臨床醫生並不想錯過為患者切除腫瘤的機會。
近來，隨著療效的提高和可操作靶點的明確，晚期BTC的新輔助治療策略有了開展的動力，包括傳統的細胞毒性組合策略（例如吉西他濱聯合順鉑）、放療。尤其令人XX的是新興靶向療法，包括針對分子生物標誌物的治療，或針對MSI-H患者的免疫治療以及其他免疫療法。隨著定向和靶向治療療效的擴大，新輔助療法將會進展。
對於晚期BTC，肝動脈灌注治療作為一種將腫瘤轉化為可切除疾病的方法具有潛在作用。這意味著晚期BTC患者可接受肝動脈灌注治療使腫瘤降期，從而轉化為可切除的疾病。
03 分子檢測在膽囊癌治療中的作用
Patrick Wagner教授：目前，分子檢測本質上是一種治療標準或者說是金標準。沒有分子檢測，我們可能會失去許多重要的治療選擇，包括免疫檢查點抑製劑的免疫療法。這種方法有時依賴於對腫瘤突變負擔或MSI信息的評估。與BTC相關的分子生物標誌物包括FGFR融合、IDH1突變、BRAF突變和NTRK基因融合，這些是分子療法或定向療法的新靶點。在腫瘤治療小組內部，我們很少沒有通過分子檢測來指導我們的系統治療方案。
04 靶向藥物在BTC治療中的前景如何？
Patrick Wagner教授：像許多靶向治療一樣，任何靶向治療適用的人群都是少數。與幾年前相比，BTC靶向治療的探索雖然取得巨大進展，但如果將這些靶向治療選擇放在一起，仍然只有大約10%~20%的患者具有可操作的靶點，而大多數患者並沒有可操作靶點。目前，BTC靶向治療領域有很多潛在的藥物出現，我們正在積極探索這些藥物的適用人群。
05 除了全身系統治療，對膽囊癌和其他BTC的治療，您還有哪些治療建議？
Patrick Wagner教授：作為一名外科醫生，我們必須繼續開發用於膽囊癌的手術管理的微創技術。在我們機構，我們切除膽囊癌的標準做法是進行機器人膽囊切除、相關肝實質的切除以及深入中央肝的大部分切除。然後是徹底的淋巴結切除術，這是一種機器人式的微創手術，通常恢復時間短，也可以很快地進行輔助治療。很多時候我們發現膽囊癌時膽囊已經被切除了，這是一個偶然的發現。在這些情況下，手術方法是相同的，但我們只切除肝窩——膽囊附著的肝臟區域。
微創技術在臨床的應用正在不斷擴大，但還遠未普及。先進中心對膽囊癌患者進行機器人手術，但大多數中心仍採取開放性手術。膽囊癌機器人手術仍是外科手術管理的一個有待發展的領域。
BTC放XX治療的最大進展，一是使用立體定向放療治療肝臟病變——無論是轉移灶還是原發灶——這取決於所涉及的實質的大小和數量；二是可更好指導放療的MRI-LINAC（MRI-guided linear accelerator）技術的應用。此外，我們也在探索積極的方案，即使用ferumoxyto（Feraheme） MRI技術對肝臟進行功能性成像，以指導轉移性或原發性的晚期BTC和任何肝臟病變的治療。
06 就膽囊癌患者的治療而言，您對社區腫瘤醫生有何建議？
Patrick Wagner教授：如果最先進的免疫療法或靶向治療不是社區實踐的一部分，那麼建議將患者轉診至專業中心，最少在護理開始時，以獲得任何臨床試驗或分子指導的療法的建議。對於社區腫瘤醫生而言，這就已經盡職盡責地為患者提供了服務。
外科手術的第二意見很重要，特別是在判斷肝臟病變的可切除性時。在社區中心或更大的中心給出的外科治療建議可能是不同的，這取決於外科醫生的專業程度。但無論患者在哪個級別的中心，有一個專業手術團隊對患者進行評估，以確認患者的病灶是否可切除，都是有幫助的。
對於晚期BTC和肝功能不全的患者來說，姑息治療非常重要，對於那些治療失敗的患者，尤其需要姑息治療。對於無法治愈的晚期BTC，非常值得儘早開展姑息治療。伴隨肝梗阻和衰竭，許多癥狀會隨之而來，在生命結束時難以控制。如果可以，治療團隊中最好有姑息治療專家的參與。
07 膽囊癌的早期診斷有何進展？
Patrick Wagner教授：液體活檢和液體生物標誌物作為許多癌症的診斷性檢測具有很大潛力。膽囊癌是眾多癌症中的一種，由於膽囊是膽道系統解剖的一部分，在此我們將膽囊癌與BTC一起討論。隨著我們開發出更好的分子檢測方法，無論是ctDNA還是表觀遺傳循環生物標誌物，都有助於幫助我們描繪癌症的存在。如果患者的血液檢測呈陽性，要發現病灶位於膽囊而不是其他部位仍然非常具有挑戰性。
08 您所在中心正在關注哪些有潛力的研究方向？
Patrick Wagner教授：我們機構一直致力於開髮針對膽囊癌以及其他轉移性腹部惡性腫瘤的注XX性免疫療法和溶瘤病毒。希望我們機構能夠推動轉移性疾病患者的臨床試驗，特別是腹膜轉移患者，而膽囊癌和BTC患者經常發生腹膜轉移。
BTC具有很強的侵襲性。細胞減滅對患者通常不是一個有利的方案。但如果我們能夠通過某種局部免疫療法或溶瘤病毒療法來改變這種可能性，我們就可以為很多患者帶來很大的改變 。我把膽囊癌歸為腹部癌症一類，在腹部癌症中，癌擴散是我們策略中的一大關注點。目前我們的策略可能適用於更具有惰性腫瘤的患者，而膽囊癌和其他肝膽腫瘤的侵襲性非常強，因此我們在很大程度上受到束縛。
Patrick Wagner教授總結指出，這是一個令人XX的時代，尤其是在免疫治療和靶向治療方面有了新的活力。過去5年的變化比過去幾十年的總和還要多。希望在未來幾年內我們會有更多值得討論的內容。
參考文獻
1. Surgery for Gallbladder Cancer. American Cancer Society. Accessed February 7, 2023. https://bit.ly/40zvNeG
2. FDA approves durvalumab for locally advanced or metastatic biliary tract cancer. FDA. September 2, 2022. Accessed February 7, 2023. https://bit.ly/3YcJOgS
3. FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication. FDA. May 30, 2017. Accessed February 7, 2023. https://bit.ly/2lDQSG0
4. FDA grants accelerated approval to dostarlimab-gxly for dMMR advanced solid tumors. FDA. August 17, 2021. Updated February 1, 2022. Accessed February 7, 2023. https://bit.ly/3HKobgI